稀土元素Gd、Ho和Dy在磁共振成像應用的研究進展

劉 燕, 施婷婷, 吳惠霞, 楊仕平

(上海師范大學 生命與環境科學學院,上海 200234)

稀土元素Gd、Ho和Dy在磁共振成像應用的研究進展

劉 燕, 施婷婷, 吳惠霞*, 楊仕平

(上海師范大學 生命與環境科學學院,上海 200234)

Gd、Ho和Dy因其獨特的光學和磁學性質而在生物成像等方面有著廣泛的應用.在鑭系元素中,Gd3+具有7個不成對的電子,可以提供高的弛豫度,已被廣泛地用于磁共振成像(MRI)造影劑,而Ho3+和Dy3+具有最短的電子弛豫時間和最高的有效磁矩,因此有良好的高場T2弛豫效果.介紹了基于這3種稀土元素的納米材料在MRI方面的應用.

稀土; 納米材料; 磁共振成像

0 引 言

稀土元素自發現以來,因其獨特的電子結構、自旋耦合和原子磁矩而表現出獨特的光學和磁學性質[1],在生物成像、催化等方面有著廣泛的應用[2-3].Gd、Ho和Dy是3種比較常用的稀土元素,分布在元素周期表的f區域,因為擁有豐富的能級、較大的原子序數以及獨特的4f電子結構而備受矚目[4].f層的電子通常被5s和5p軌道屏蔽從而難以受到外界環境的影響,正是由于具有這種獨特的電子結構,使得它們擁有豐富的物理和化學性質,從而在生物成像、催化、檢測等方面有著廣闊的應用前景[5-6].Gd3+具有7個不成對的電子,可以提供較高的弛豫度,因此被廣泛地用于磁共振成像(MRI)造影劑.隨著MRI發展到7T超高場,超高場MRI將不可避免地被用于未來的MRI/CT(電子計算機斷層掃描)中[7].由于超高場下臨床使用的造影劑的效能低下,性能相對較弱[8],而Ho3+和Dy3+在鑭系元素中具有最短的電子弛豫時間和最高的有效磁矩,因此有最有效的橫向馳豫時間(T2),近來被用作超高場MRI造影劑.

然而,Gd3+、Ho3+和Dy3+由于自身穩定性差、生物相容性低,導致其在生物方面的應用受到一定的限制.近年來,大量的研究采用不同的方法將稀土離子進行修飾和改進,以拓寬其在生物成像及診療方面的應用領域.本文作者總結了幾方面的改善方法,包括稀土配合物修飾的納米材料、摻雜稀土離子的上轉換材料、稀土化合物納米材料以及其他稀土摻雜或含稀土無機納米粒子修飾的納米材料等.

1 稀土配合物修飾的納米材料

稀土離子由于自身穩定性差、生物相容性低,限制了其在生物方面的應用.這一問題可以通過合成稀土配合物來有效地解決.由于稀土離子具有特殊的電子結構,可以和一些配體形成配合物[9].相比于稀土離子和配體,配合物的穩定性和適應性更高,可以很大程度地增強稀土的生物活性,且毒性更低,因此有著更廣泛的應用[10].考慮到小分子稀土配合物在體內的存留時間太短,不利于獲得準確診斷信息,近年來人們將稀土Gd配合物修飾到納米材料上,既可以將各種功能整合到一起,又能提高稀土Gd配合物的生物相容性,降低其毒性,拓寬了稀土離子在生物方面的應用領域.

1.1 稀土配合物修飾的介孔二氧化硅納米粒子

介孔二氧化硅作為納米載體的優點可概括如下:1)改善水溶性差的藥物的輸送;2)通過靶向遞送治療劑優化藥物生物分布;2)低細胞毒性;4)有效的化學穩定性;5)高表面積和可調孔隙率[11];6)不吸收近紅外(NIR)光或干擾磁場而成為開發成像探針的理想基質[12].通過組合磁共振(MR)和NIR熒光的雙模態成像可以將高分辨率解剖成像與高靈敏度體內熒光成像的優點相結合,預計將在生物醫學研究中發揮重要作用.Zhu等[13]報告了通過在氨基功能化的介孔二氧化硅納米粒子(MSNs-NH2)中偶聯NIR熒光染料IR-808和MRI造影劑二乙烯三胺五乙酸釓(Gd-DTPA)制備了雙模態成像探針(NIR/MR-MSN)(圖1).NIR/MR-MSN粒徑約為120 nm,不僅顯示了在794 nm處具有發射峰的NIR熒光成像性質,而且顯示出14.54 mmol·L-1·s-1的高MR縱向馳豫時間(T1),是Gd-DTPA的3倍.細胞活力測定表明NIR/MR-MSN具有優異的細胞相容性.在使用NIR/MR-MSN進行腫瘤內注射后,MR成像顯示出增強的腫瘤區域的清晰解剖學邊界,而NIR熒光顯示出高敏感性腫瘤檢測能力.這些特征表明,這種新開發的NIR/MR-MSN在生物醫學中具有良好的成像潛力.

圖1 NIR/MR-MSN的合成示意圖[13]

1.2 稀土配合物修飾的金納米粒子

圖2 Au@Gd-DTPA的透射電子顯微鏡(TEM)圖[14]

對于超敏感的T1造影劑,有研究采用順磁性Gd配合物涂覆的金納米顆粒用作T1-MRI造影劑.事實上,使用Au@Gd-DTPA可以實現顯著增強的對比度.Park等[14]將Gd-DTPA修飾到金納米顆粒上,得到分散的球形Au 納米粒子,平均尺寸為5～7 nm(圖2),每個Au 納米粒子上有1.36×104個Gd配合物.該納米材料表現出高的縱向弛豫率(r1)和橫向弛豫率(r2),分別為10.2和16.2 mmol·L-1·s-1.該研究小組首次證明了Gd配合物修飾的Au 納米粒子有可能應用于臨床,而且開展了進一步的工作來開發基于Au 納米粒子的靶向特異性MRI造影劑.

1.3 稀土配合物修飾的磁性納米粒子

迄今為止,已經報道了許多MRI造影劑,并且各有其優缺點.例如,T2加權造影劑對于檢測病變具有很高的可行性,但是它們具有較差的分辨率和磁化率偽影[15].具有較亮MRI的T1加權造影劑在空間分辨率方面具有優勢.然而,用作T1加權造影劑的常規離子絡合物具有低r2和短的保留時間[16].為了解決這些問題,已經研究了納米顆?；腡1加權造影劑以實現大的r1和長的保留時間,如Gd配合物與超小Fe3O4納米粒子結合.

Wang等[17]合成了Gd配合物偶聯超小Fe3O4納米粒子(Fe3O4@DOPA(Gd-DTPA))以結合Gd配合物和超小Fe3O4納米粒子的優點,獲得具有增強的r1的納米顆?；腡1加權對比劑(圖3).與超小型Fe3O4納米粒子和Gd配合物相比,Fe3O4@DOPA(Gd-DTPA)納米粒子由于它們之間的強烈相互作用在體外和體內觀察到更明顯的T1加權對比效應.Fe3O4@DOPA(Gd-DTPA)納米粒子的r1為9.97 mmol·L-1·s-1.注射Fe3O4@DOPA(Gd-DTPA)納米粒子后,T1加權MR圖像中小鼠的血管明顯變亮.Fe3O4@DOPA(Gd-DTPA)納米粒子細胞毒性低,溶血比小,生物相容性好.與Gd-DTPA相比,它們在體外和體內具有更好的T1加權MR對比效應.Fe3O4@DOPA(Gd-DTPA)納米粒子在MR成像中增強的T1加權對比效應在生物醫學和臨床應用中具有巨大的潛力.

圖3 Fe3O4@DOPA(Gd-DTPA)納米粒子示意圖[17]

1.4 稀土配合物修飾的樹枝狀化合物

近年來,Gd3+基造影劑是應用最廣泛的MRI造影劑,但大多數臨床相關的Gd3+基藥物很小,非靶向被動分配到血管[18].為了增強其在血管中的滯留效應,延長血液循環時間,更好地應用于生物體,可以將稀土配合物修飾到樹枝狀化合物上[19].樹枝狀化合物具有優異的結構和大量可用的表面基團,使其在許多領域中都有廣泛的應用,特別是作為附著大量螯合劑的底物[20].由于樹枝狀化合物的尺寸較大,可以獲得延長的血液循環時間.這些具有納米尺寸和可調整尺寸的高度支化的樹枝狀化合物已被成功地用作MRI造影劑的平臺[21].樹枝狀化合物也是用于連接多個Gd配合物的優異的大分子支架.特別地,聚酰胺樹枝狀大分子(PAMAM)由于它們在血液循環中的延長保留及其增強的弛豫度,通常用于血管和分子成像[22].

Cheng等[23]進行了釓偶聯樹枝狀聚合物納米簇作為腫瘤靶向T1MRI對比劑的研究,將釓配合物修飾到PAMAM樹枝狀大分子組成的樹枝狀聚合物納米團簇(DNC)上,并用靶向配體葉酸功能化修飾,用于體內分子成像(圖4).結果顯示,小鼠靜脈注射前,移植的人口腔表皮樣癌(KB)腫瘤和周圍肌肉之間幾乎沒有內在的成像對比.1h后,在KB腫瘤中觀察到輕微的對比度增強.4 h后,信號顯著增強,24 h后腫瘤內的信號非常明亮,腫瘤邊界劃分明確,證明該材料有良好的MRI效果.

圖4 順磁性靶向樹狀聚合物納米簇(DNCs)[23]

2 摻雜稀土Gd、Ho或Dy的上轉換材料

稀土摻雜的上轉換納米材料既保持了自身優異的光學性質,又提高了稀土離子的生物相容性,降低了毒性,近年來這類材料引起了極大的關注[24-25].在NIR光激發下,稀土摻雜的上轉換納米粒子(UCNPs)可以通過上轉換過程將NIR光轉換成紫外可見NIR光,表現出低背景自動熒光,高光穩定性,深穿透度和低毒性,在生物成像和生物探針方面有廣泛的應用[26].除了成像,UCNPs的發射波長可以激發具有匹配吸收帶的光敏劑,產生單線態氧等活性氧,誘導腫瘤細胞死亡,可用于光動力學治療(PDT)[27].而且,可以通過摻雜不同的稀土離子,得到多功能的上轉換納米材料.

2.1 Gd摻雜的上轉換材料

眾所周知,Gd3+具有7個不成對的電子,可以提供高的弛豫度.Gd3+基的UCNPs已成為影像和診斷流行的造影劑.因此,Gd3+摻雜的UCNPs是具有優異的磁性和光學性質的磁/上轉換納米復合材料.磁性和發光特性的組合產生了具有光學和MR的NIR/MR-MSN,可同時用于實時可視化檢測.然而,由于磁場與周圍的水質子的無效交換,嵌入UCNPs中的Gd3+具有不明顯的MRI增強效應.因此,Du等[28]將Gd3+摻雜在UCNPs內部和外部,以提高UCNPs的MR成像敏感性(圖5).UCNPs表面修飾牛血清白蛋白(BSA)與Gd-DTPA的復合物.發現外部Gd3+摻雜策略顯著提高了摻雜Gd3+的UCNPs的MRI敏感性.由于UCNPs外部暴露的Gd3+能夠更有效地在磁場中與周圍的水質子發生交換,UCNPs@BSA·DTPA-Gd比沒有DTPA-Gd包覆的UCNP@BSA顯示更高的弛豫度.BSA·DTPA-Gd有兩個作用,即作為相轉移配體和MRI增強效應的增效劑.體內生物分布研究表明,UCNPs@BSA·DTPA-Gd通過肝膽和腎臟逐漸從身體排出,無明顯毒性.因此可以得出結論,通過內部和外部摻入Gd3+策略改善MR成像靈敏度,UCNPs@BSA·DTPA-Gd在腫瘤靶向MRI中具有很大的應用潛力.

圖5 Gd摻雜的UCNPs設計合成示意圖[28]

2.2 Ho摻雜的上轉換材料

對于MRI,大多數順磁稀土離子如Dy3+、Ho3+、Er3+、Tm3+和Yb3+表現出相對較短的電子T2,主要影響T2加權MRI[29].由于順磁性的本質,它們不會使相鄰正常組織的磁場發生扭曲,因此不會產生磁化敏感性偽像[30].它們的質子弛豫主要通過居里機制引起,其貢獻與稀土離子有效磁矩的平方成正比[31].其中Ho3+(以及Dy3+)具有最短的電子弛豫時間和最高的有效磁矩,這將導致鑭系元素中最有效的T2弛豫效果[32].更令人興奮的是,當與敏化劑Yb3+組合時,Ho3+也經常用作上轉換發光成像(UCL)的活化劑.因此,Ho3+摻雜的UCNPs可以在沒有任何上述問題的情況下提供T2-MR和熒光成像之間的優異組合.此外,Yb3+和Ho3+的衰減特性比碘高[33],使這些納米粒子具有比臨床碘比醇更高的對比度性能,用于CT成像,這提供了額外的高分辨率3D解剖結構細節,并且對于MR和熒光成像具有重要的醫學互補性.Ni等[34]首次合成了Ho3+摻雜UCNPs用于T2-MRI/UCL/CT多模態成像(圖6).單個UCNP中敏化劑(Yb3+)和激活物(Ho3+)的T2-MRI對比增強的結果有利于腦腫瘤的精確MR診斷.與其他用于多模態成像的多相復合納米結構不同,這種Ho3+摻雜的UCNPs合成簡單,有較好的MRI/UCL/CT成像效果,無熒光淬滅.

圖6 Ho3+摻雜的UCNPs在小鼠體內的T2-MRI/UCL/CT多模態成像.(a) 小鼠T2加權MRI圖像;(b) 小鼠的UCL圖像;(c) 小鼠各器官的UCL圖像;(d) 小鼠冠狀面CT圖像;(e) 小鼠3D骨架CT圖像[34]

3 稀土化合物納米材料

3.1 Gd基化合物納米材料

游離Gd3+可抑制鈣通道,并具有相當的心血管和神經毒性[35].當Gd3+螯合時,毒性會大大降低.然而,釓螯合物的毒性的關注仍然持續,因為它們面臨穩定性問題并且釋放少量的游離Gd3+.無機結晶釓基化合物納米顆粒提供了一種剛性晶體環境,能夠有效防止納米顆粒釋放游離的Gd3+,從而被認為是新一代的T1造影劑[36].例如Gd2O3[37]、GdF3[38]、NaGdF4納米粒子[39]、Gd(OH)3納米棒[40]、Gd2(PO4)2[41]和釓有機骨架[42]等.

Fang等[43]設計合成了單分散超小型Gd2O3納米顆粒(圖7),其平均粒徑為2.9 nm.用聚苯乙烯吡咯烷酮(PVP)涂覆Gd2O3納米顆粒以改善親水性用于生物應用.Gd2O3-PVP在7 T下具有12.1 mmol·L-1·s-1的改善的r1,約為商業造影劑Magnevist的3倍.HK-2細胞的體外細胞活力表明,臨床用量的Gd2O3-PVP的細胞毒性可忽略不計.Gd2O3-PVP納米顆粒的體內MRI研究表明肝腎顯著對比增強,血液循環時間長.由于其小尺寸和親水性PVP涂層,具有改善r1的Gd2O3-PVP可潛在地用作MRI的T1造影劑.

圖7 Gd2O3納米粒子表面修飾及其與水分子的相互作用的示意圖[43]

Tiziana等[44]合成了水溶性的鑭系元素摻雜的GdF3納米粒子,相對于常用的T2弛豫劑,摻雜Tm/Yb和Er/Yb的GdF3納米粒子的r2相當高,分別為22.6和15.8 mmol·L-1·s-1,表明GdF3納米粒子可以用作MRI的T2加權造影劑.在體外進行的干細胞培養以及體內實驗顯示,經皮下注射GdF3納米粒子后,毒副作用不大.在靜脈注射40 min后,GdF3納米粒子主要定位在肝臟中.目前的結果表明,GdF3納米粒子是有效地用作體外和體內光學和MR雙模態成像的合適候選物.

與以前報道的Gd2O3納米粒子相比,無機氟化物如NaGdF4納米粒子,由于其在摻雜稀土離子后擁有較高的化學穩定性和固有的低聲子能量,因而有很大的前景[45].相比之下,可以通過熱解法容易地合成具有各種粒徑和良好尺寸分布的NaGdF4納米粒子[46].由于相對于核心離子的表面Gd3+數量的增加,它們的MR性能隨著納米粒子尺寸的減小而增加.因此,可以合成能夠進行有效MRI的超小型NaGdF4納米粒子,例如小于5 nm,這種納米粒子可以在成像后由腎排出.在此基礎上,Chen等[39]在疏水性NaGdF4納米點(直徑4.2 nm)的基礎上制備了多肽功能化的NaGdF4納米點(pPeptide-NaGdF4nanodots),用于腫瘤的高效率MRI.體外和體內實驗表明,所制備的多肽功能化的NaGdF4納米點具有低毒性,良好腫瘤靶向能力,強烈的MRI增強和有效的腎清除功能.使用多肽功能化的NaGdF4納米點作為造影劑,成功實現了小劑量誘導的原位大腸腫瘤的MRI.

3.2 Ho基化合物納米材料

圖8 在7.0 T的水溶液中不同粒徑的NaHoF4納米粒子的T2加權MR圖像[50]

隨著MRI發展到7.0 T超高場,超高場MRI將不可避免地被用于未來的MRI/CT掃描儀[47].在超高場下,臨床使用的造影劑效能低下,成像性能相對較弱[48],而鑭系元素離子中有效磁矩最高的順磁性Dy3+和Ho3+應該是作為超高場MRI造影劑的很有前景的候選物[49].另一方面,Ho3+具有比碘更高的衰減特性,這將賦予這種Ho基顆粒更高的CT成像對比性能.Ho3+的這些吸引人的性質將使Ho基化合物納米粒子非常適合于CT和超高場MR成像.Ni等[50]合成了一種新型的具有不同粒徑(3、7、13和29 nm)的NaHoF4納米粒子,對其作為超高場MRI和CT的雙模式造影劑進行了探索(圖8).體外和體內研究表明,聚乙二醇化的NaHoF4納米粒子顯示出高成像性能,可以作為CT和超高場MR雙模態成像的造影劑.重要的是,從實驗結果和理論分析可以看出,居里機制可以對直徑小于7 nm的NaHoF4納米粒子的T2-MRI性能做出主要貢獻,而偶極子機制隨著尺寸變大而被證明是主導的.此外,該研究同時還提出,優異的生物相容性和易于偶聯單克隆抗體和其他功能性配體的最小的3 nm的NaHoF4納米粒子是未來多模態分子成像的理想選擇.

3.3 Dy基化合物納米材料

由于其高磁矩(10.6 μB)和短電子弛豫時間(約為0.5 ps),順磁Dy3+已被提出作為T2造影劑在高場MRI中的最佳選擇之一[51].Norek等[52]在7～17.6 T之間的磁場強度下研究了不同尺寸的葡聚糖涂覆的Dy2O3納米顆粒水性膠體溶液的r2.發現具有最大r2的粒徑在7 T(r2≈190 mmol·L-1·s-1)的70 nm和17.6 T(r2≈675 mmol·L-1s-1)的60 nm之間變化.葡聚糖包衣呈現出較高的膠體穩定性.Dy2O3納米粒子由于其優異的弛豫特性,可以作為高磁場下的分子成像造影劑.Das等[53]合成了大小可調的β-NaDyF4納米粒子(5～20 nm)作為適合于超高速場的T2造影劑(圖9).這些納米粒子有效地增強了9.4 T的T2對比度,比臨床使用的T2造影劑Resovist高10倍.評估3 T和9.4 T的弛豫度表明,T2對比度隨著納米粒子尺寸和場強的增加而增強.由于居里自旋弛豫機制,9.4 T時的r2相比于3 T,每個納米粒子(20.3 nm)高出約64倍,每個Dy3+高出約6倍.這些結果和MR圖像證明了它們在超高場MRI中T2造影劑的有效性.

圖9 β-NaDyF4納米粒子的TEM圖像.粒徑分別為(a) 5.4±0.3 nm;(b) 9.8±1.1 nm;(c) 20.3±1.7 nm(插圖為每個直方圖中至少50個納米顆粒的尺寸分析.所有三個圖像的比例尺都是50 nm[53])

4 其他稀土摻雜或稀土無機納米粒子修飾的納米材料

稀土離子自身水溶性及生物相容性較低,為改善這一缺點,近年來大量研究將稀土離子和納米材料結合,這樣既提高了稀土離子的穩定性和生物相容性,又實現了對納米材料的功能化.常見稀土功能化的納米材料有介孔硅納米材料和碳納米材料等.

4.1 介孔二氧化硅納米材料

為了進一步穩定和功能化Gd2O3納米顆粒,通常采用生物相容的二氧化硅殼.例如,納米尺寸的Gd2O3簇可以包覆在介孔二氧化硅納米球(MSN)MCM-41的孔道中,材料具有良好的化學穩定性、改善的生物相容性和更好的藥代動力學[54].Ni等[55]開發了一種新型納米復合材料,將最佳尺寸的超小型Gd2O3加載到MSN的孔道中.這些納米復合材料具有有效的水交換配位數(q).此外,MSN的內部通道為水擴散提供了封閉的空間,因此能保持有效的水交換配位數.這些獨特的特征賦予Gd2O3@MSN納米復合材料高的r1為45.08 mmol·L-1·s-1,這對應于T1對比度顯著增強(圖10).而且,介孔通道增加了超小型Gd2O3的穩定性,并降低了其潛在的釋放和毒性.這些具有高T1對比能力的納米復合材料對對比度增強MRI的發展做出了重大貢獻.

圖10 Gd2O3納米顆粒和Gd2O3@MSN納米復合材料在0.5 T和7 T下的MR對比度增強分析.(a) 0.5 T和(b) 7 T磁場下Gd2O3納米顆粒和Gd2O3@MSN納米復合材料的r1分析;(c) 0.5 T和(d) 7 T磁場下Gd2O3納米顆粒和Gd2O3@MSN納米復合材料的T1加權圖像[55]

4.2 碳納米材料

圖11 GO/BaGdF5/PEG納米復合材料的MR/CT成像和光熱治療示意圖[56]

碳納米材料主要包括碳納米管、石墨烯、富勒烯以及納米金剛石等,它們具有各自獨特的理化性質,因此在生物醫學領域有著廣泛的應用.Zhang等[56]通過在聚乙二醇(PEG)的存在下使用溶劑熱法,使BaGdF5納米顆粒牢固地附著在氧化石墨烯(GO)納米片的表面上,形成GO/BaGdF5/PEG納米復合材料(圖11).所得到的GO/BaGdF5/PEG具有低的細胞毒性,MR對比效應增強,與碘海醇相比有更好的X射線衰減特性,這使得材料在腫瘤模型體內有更有效的雙模態MR和CT成像.GO/BaGdF5/PEG的增強的NIR吸收,良好的光熱穩定性和有效的腫瘤被動靶向導致材料靜脈注射后,在808 nm激光照射下對腫瘤有高效的光熱消融效果.組織學和生化分析數據顯示,使用GO/BaGdF5/PEG治療后對小鼠未產生明顯毒性.這些結果表明在腫瘤雙模式MR/CT成像和光熱治療中的潛在應用.

5 小 結

由于稀土離子獨特的性質和優異的性能,近年來,已有大量研究表明其在成像和腫瘤治療等方面的應用前景.其中Gd、Ho和Dy由于在MRI方面的優異性能而被廣泛應用.為了提高Gd、Ho和Dy的穩定性和生物相容性,采取了各種不同的方法將其與不同物質結合,得到了不同的多功能的材料,拓寬了它們的生物應用.但挑戰依然存在,這些材料的藥代動力學、藥效學以及長期的毒性以及臨床應用等方面仍需要進一步的研究.

[1] Dong H,Du S R,Zheng X Y,et al.Lanthanide nanoparticles:from design toward bioimaging and therapy [J].Chemical Reviews,2015,115(19):10725-10815.

[2] Chatterjee D K,Gnanasammandhan M K,Zhang Y,et al.Upconverting fluorescent nanoparticles for biomedical applications [J].Small,2010,6(24):2781-2795.

[3] Xing H Y,Zhang S G,Bu W B,et al.Ultrasmall NaGdF4nanodots for efficient MR angiography and atherosclerotic plaque imaging [J].Advanced Materials,2014,26(23):3867-3872.

[4] Buenzli J C G.Lanthanide luminescence for biomedical analyses and imaging [J].Chemical Reviews,2010,110(5):2729-2755.

[5] Escudero A,Carrillo-Carrion C,Zyuzin M V.Luminescent rare-earth-based nanoparticles:a summarized overview of their synthesis,functionalization,and applications [J].Topics in Current Chemistry,2016,374(4):1-15.

[6] Tian G,Gu Z J,Zhou L J,et al.Mn2+dopant-controlled synthesis of NaYF4:Yb/Erupconversion nanoparticles forinvivoimaging and drug delivery [J].Advanced Materials,2012,24(9):1226-1231.

[7] Vaughan T T,Snyder C J,Dela Barre L J,et al.Whole-body imaging at 7 T:preliminary results [J].Magnetic Resonance in Medicine,2009,61(1):244-248.

[8] Rosenberg J T,Kogot J M,Lovingood D D,et al.Intracellular bimodal nanoparticles based on quantum dots for high-field MRI at 21.1 T [J].Magnetic Resonance in Medicine,2010,64(3):871-882.

[9] Benjamin S H,Timothy J F,Mohamed B,et al.Near-infrared electroluminescence from conjugated polymer/lanthanide porphyrin blends [J].Applied Physics Letters,2001,79(23):3770-3772.

[10] Santos M A C D,Malta O L,Reisfeld R.Modeling the influence of silver nanoparticles on the f-f luminescence of the EuEDTA complex in the polyvinylpyrrolidone polymer [J].Journal of Luminescence,2016,170(1):271-274.

[11] Chen Y,Chen H R,Shi J L.Invivobio-safety evaluations and diagnostic/therapeutic applications of chemically designed mesoporous silica nanoparticles [J].Advanced Materials,2013,25(23):3144-3176.

[12] Teng Z G,Su X D,Zheng Y Y,et al.A facile multi-interface transformation approach to monodisperse multiple-shelled periodic mesoporous organo silica hollow spheres [J].Journal of the American Chemical Society,2015,137(24):7935-7944.

[13] Zhu F P,Chen G T,Wang S J,et al.Dual-modality imaging probes with high magnetic relaxivity and near-infrared fluorescence based highly aminated mesoporous silica nanoparticles [J].Journal of Nanomaterials,2016,2016:1-9.

[14] Park J A,Reddy P A N,Kim H K,et al.Gold nanoparticles functionalised by Gd-complex of DTPA-bis(amide) conjugate of glutathione as an MRI contrast agent [J].Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2008,18(23):6135-6137.

[15] Zhao Z H,Zhou Z J,Bao J F,et al.Octapod iron oxide nanoparticles as high-performanceT2contrast agents for magnetic resonance imaging [J].Nature Communications,2013,4:2266.

[16] Puerta D T,Botta M,Jocher C J,et al.Tris(pyrone) chelates of Gd(III) as high solubility MRI-CA [J].Journal of the American Chemical Society,2006,128(7):2222-2223.

[17] Wang L,Zhang H W,Zhou Z G,et al.Gd(III) complex conjugated ultra-small iron oxide as an enhancedT1-weighted MR imaging contrast agent [J].Journal of Materials Chemistry B,2015,3(7):1433-1438.

[18] Caravan P,Ellison J J,McMurry T J,et al.Gadolinium(III) chelates as MRI contrast agents:structure,dynamics,and applications [J].Chemical Reviews,1999,99(9):2293-2352.

[19] Rudovsky J,Botta M,Hermann P,et al.PAMAM dendrimeric conjugates with a Gd-DOTA phosphinate derivative and their adducts with polyaminoacids:the interplay of global motion,internal rotation,and fast water exchange [J].Bioconjugate Chemistry,2006,17(4):975-987.

[20] Mecke A,Lee D K,Ramamoorthy A,et al.Synthetic and natural polycationic polymer nanoparticles interact selectively with fluid-phase domains of DMPC lipid bilayers [J].Langmuir,2005,21(19):8588-8590.

[21] Stiriba S E,Frey H,Haag R.ChemInform abstract:dendritic polymers in biomedical applications:from potential to clinical use in diagnostics and therapy [J].Angewandte Chemie International Edition,2002,33(32):1329-1334.

[22] Smith P E S,Brender J R,Duerr U H N,et al.Solid-state NMR reveals the hydrophobic-core location of poly(amidoamine) dendrimers in biomembranes [J].Journal of the American Chemical Society,2010,132(23):8087-8097.

[23] Cheng Z L,Thorek D L J,Tsourkas A.Gadolinium-conjugated dendrimer nanoclustersasa tumor-targetedT1magnetic resonance imaging contrast agent [J].Angewandte Chemie International Edition,2010,49(2):346-350.

[24] Zhou J J,Chen G X,Wu E,et al.Uhrasensitive polarized up-conversion of Tm3+-Yb3+doped β-NaYF4single nanorod [J].Nano Letter,2013,13(5):2241-2246.

[25] Aase M,Schafer H.Upconverting nanoparticles [J].Angewandte Chemie International Edition,2011,50(26):5808-5829.

[26] Gai S,Li C X,Yang P P,et al.Recent progress in rare earth micro/nanocrystals:soft chemical synthesis,luminescent properties,and biomedical applications [J].Chemical Reviews,2014,114(4):2343-2389.

[27] Liu Y Y,Liu Y,Bu W B,et al.Hypoxia induced by upconversion-based photodynamic therapy:towards highly effective synergistic bioreductive therapy in tumors [J].Angewandte Chemie International Edition,2015,54(28):8105-8109.

[28] Du H L,Yu J N,Guo D C,et al.Improving the MR imaging sensitivity of upconversion nanoparticles by an internal and external incorporation of the Gd3+strategy forinvivotumor-targeted imaging [J].Langmuir,32(4):1155-1165.

[29] Kattel K,Park J Y,Xu W L,et al.A facile synthesis,invitroandinvivoMR studies of d-glucuronic acid-coated ultrasmall Ln2O3(Ln=Eu,Gd,Dy,Ho,and Er) nanoparticles as a new potential MRI contrast agent [J].ACS Applied Materials & Interfaces,2011,3(9):3325-3334.

[30] Na H B,Song I C,Hyeon T.Inorganic Nanoparticles for MRI Contrast Agents [J].Advanced Materials,2009,21(21):2133-2148.

[31] Elst L V,Roch A,Gillis P,et al.Dy-DTPA derivatives as relaxation agents for very high field MRI:The beneficial effect of slow water exchange on the transverse relaxivities [J].Magnetic Resonance in Medicine,2002,47(6):1121-1130.

[32] Norek M,Peters J A.MRI contrast agents based on dysprosium or holmium [J].Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy,2011,59(1):64-82.

[33] Xing H Y,Bu W B,Ren Q G,et al.A NaYbF4:Tm3+nanoprobe for CT and NIR-to-NIR fluorescent bimodal imaging [J].Biomaterials,2012,33(21):5384-5393.

[34] Ni D L,Bu W B,Zhang S J,et al.Single Ho3+-doped upconversion nanoparticles for high performanceT2-weighted brain tumor diagnosis and MR/UCL/CT multimodal imaging [J].Advanced Functional Materials,2014,24(42):6613-6620.

[35] Penfield J G,Reilly R F.What nephrologists need to know about gadolinium [J].Nature Clinical Practice Nephrology,2007,3(12):654-668.

[36] Shao Y Z,Tian X M,Hu W Y,et al.The properties of Gd2O3-assembled silica nanocomposite targeted nanoprobes and their application in MRI [J].Biomaterials,2012,33(27):6438-6446.

[37] Faucher L,Gossuin Y,Hocq A,et al.Impact of agglomeration on the relaxometric properties of paramagnetic ultra-small gadolinium oxide nanoparticles [J].Nanotechnology,2011,22(29):295103.

[38] Evanics F,Diamente P R,Van-Veggel F C J M,et al.Water-soluble GdF3and GdF3/LaF3nanoparticles-physical characterization and NMR relaxation properties [J].Chemistry of Materials,2006,18(10):2499-2505.

[39] Chen H D,Li X D,Liu F Y,et al.Renal clearable peptide functionalized NaGdF4nanodots for high efficiency tracking orthotopic colorectal tumor in mouse [J].Molecular Pharmaceutics,2017,14(9):3134-3141.

[40] Gossuin Y,Hocq A,Vuong Q L,et al.Physico-chemical and NMR relaxometric characterization of gadolinium hydroxide and dysprosium oxide nanoparticles [J].Nanotechnology,2008,19(47):475102.

[41] Hifumi H,Yamaoka S,Tanimoto A,et al.Dextran coated gadolinium phosphate nanoparticles for magnetic resonance tumor imaging [J].Journal of Materials Chemistry,2009,19(35):6393-6399.

[42] Rieter W J,Taylor K M L,An H Y,et al.Nanoscale metal-organic frameworks as potential multimodal contrast enhancing agents [J].Journal of the American Chemical Society,2006,128(28):9024-9025.

[43] Fang J,Chandeasekharan P,Liu X L,et al.Manipulating the surface coating of ultra-small Gd2O3nanoparticles for improvedT1-weighted MR imaging [J].Biomaterials,2014,35(5):1636-1642.

[44] Passuello T,Pedroni M,Piccinelli F,et al.PEG-capped,lanthanide doped GdF3nanoparticles:luminescent andT2contrast agents for optical and MRI multimodal imaging [J].Nanoscale,2012,4(24):7682-7689.

[45] Shen J,Chen G,Ohulchanskyy T Y,et al.Tunable near infrared to ultraviolet upconversion luminescence enhancement in (α-NaYF4:Yb,Tm)/CaF2core/shell nanoparticles for in situ real-time recorded biocompatible photoactivation [J].Small,2013,9(19):3212-3213.

[46] Hou Y,Qiao R R,Fang F,et al.NaGdF4nanoparticle-based molecular probes for magnetic resonance imaging of intraperitoneal tumor xenograftsinvivo[J].Acs Nano,2012,7(1):330-338.

[47] Vaughan T T,Snyder C J,DelaBarre L J,et al.Whole-body imaging at 7 T:preliminary results [J].Magnetic Resonance in Medicine,2009,61(1):244-248.

[48] Rosenberg J T,Kogot J M,Lovingood D D,et al.Intracellular bimodal nanoparticles based on quantum dots for high-field MRI at 21.1 T [J].Magnetic Resonance in Medicine,2010,64(3):871-882.

[49] Norek M,Peters J A.MRI contrast agents based on dysprosium or holmium [J].Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy,2011,59(1):64-82.

[50] Ni D L,Zhang J W,Bu W B,et al.PEGylated NaHoF4nanoparticles as contrast agents for both X-ray computed tomography and ultra-high field magnetic resonance imaging [J].Biomaterials,2016,76:218-225.

[51] Terreno E,Delli C D,Viale A,et al.Challenges for molecular magnetic resonance imaging [J].Chemical Reviews,2010,110(5):3019-3042.

[52] Norek M,Kampert E,Zeitler U,et al.Tuning of the size of Dy2O3nanoparticles for optimal performance as an MRI contrast agent [J].Journal of the American Chemical Society,2008,130(15):5335-5340.

[53] Das G K,Johnson N J,Cramen J,et al.NaDyF4nanoparticles asT2contrast agents for ultrahigh field magnetic resonance imaging [J].Journal of Physical Chemistry Letters,2012,3(4):524-529.

[54] Shao Y Z,Tian X M,Hu W Y,et al.The properties of Gd2O3-assembled silica nanocomposite targeted nanoprobes and their application in MRI [J].Biomaterials,2012,33(27):6438-6446.

[55] Ni K Y,Zhao Z H,Zhang Z J,et al.Geometrically conned ultrasmall gadolinium oxide nanoparticles boost theT1contrast ability [J].Nanoscale,2016,8(6):3768-3774.

[56] Zhang H,Wu H X,Wang J,et al.Graphene oxide-BaGdF5nanocomposites for multi-modal imaging and photothermal therapy [J].Biomaterials,2015,42:66-77.

ResearchprogressofGd,Ho,andDyinmagneticresonanceimaging

LiuYan,ShiTingting,WuHuixia*,YangShiping

(College of Life and Environmental Sciences,Shanghai Normal University,Shanghai 200234,China)

Gd,Ho,and Dy have been widely used in biological imaging because of their excellent optical and magnetic properties.In particular,Gd3+is extensively applied in MRI field because Gd3+has 7 unpaired electrons which offer high relaxation degree.Among all lanthanides,Ho3+and Dy3+have the most efficientT2relaxation at high magnetic field due to their shortest electronic relaxation time and the highest effective magnetic moment.Herein,the applications of these three rare earth element-based nanomaterials in magnetic resonance imaging (MRI) are reviewed.

rare earth; nanomaterials; magnetic resonance imaging

10.3969/J.ISSN.1000-5137.2017.06.005

2017-09-10

教育部環境功能材料創新團隊(IRT_16R49)

劉 燕(1993-),女,碩士研究生,主要從事納米生物材料方面的研究.E-mail:liuyan930315@163.com

*通信作者: 吳惠霞(1972-),女,博士,教授,主要從事納米生物材料方面的研究.E-mail:wuhuixia@shnu.edu.cn

劉燕,施婷婷,吳惠霞,等.稀土元素Gd、Ho和Dy在磁共振成像應用的研究進展 [J].上海師范大學學報(自然科學版),2017,46(6):807-818.

formatLiu Y,Shi T T,Wu H X,et al.Research progress of Gd,Ho,and Dy in magnetic resonance imaging [J].Journal of Shanghai Normal University(Natural Sciences),2017,46(6):807-818.

O 613.7

A

1000-5137(2017)06-0807-12

包震宇)