卒中治療（4）
——他汀路上血與淚

張和

日本的AKIRA ENDO（圖1）發現了第一個他汀類（Statin）藥物。

ENDO在1933年生于日本的秋田，在農場長大，從小對真菌感興趣。1957年在仙臺的東北大學農學系畢業，1966年獲得生化博士學位。

ENDO在美國的艾伯特愛因斯坦醫學院（Albert Einstein College of Medicine）進修了兩年（1966-1968），研究膽固醇（cholesterol）。后在三共株式會社發酵研究所繼續做膽固醇研究。

膽固醇是在1784年被法國醫生FRANCOIS POULLETIER在膽結石里發現的，三十年后由法國人MICHEL E CHEVREUL將其命名為膽固醇（Chole希臘語為膽汁，Stereos是晶體）。

膽固醇的分子組成是1888年由奧地利的FRIEDRICH REINITZER揭示的。膽固醇的分子結構復雜，最后由HEINRICH O.WIELAND和ADOLF WINDAUS經過多年研究完整建立（圖2），兩位研究者也因此分別獲得1927和1928年的諾貝爾化學獎。

從1950s起學者們開始合成膽固醇，KONRAD EBLOCH和FEODOR LYNEN貢獻最大并獲得1964年諾貝爾獎。

1960s后，人們開始了對膽固醇調節的研究。羥甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutary coenzyme A，HMG-CoA）還原酶受到重視，而抑制這個還原酶成為新的研究方向。

圖1 Akira Endo（遠藤章）

ENDO從美國回來后，在三共株式會社里可以自己選擇課題，他的工作在1971年開始突破，他大膽地推測（或憑空想象）真菌通過抑制膽固醇合成而殺死其他細菌。

圖2 膽固醇分子

于是ENDO團隊（4個人）在兩年中一個一個地篩選了6000多個真菌并找到3個抑制HMGCoA的，第一個是已知的橘霉素（Citrinin），它能抑制HMG-CoA還原酶但毒性太大。

第二個他汀在1973年被發現，是康百汀（Compactin），也是第一個他汀類藥物——美伐他汀（Mevastatin）。但是在鼠模型研究中，Compactin沒有顯示降膽固醇的作用。對絕大多數人來說實驗到此結束，但ENDO堅持繼續研究Compactin。

ENDO團隊又用了二年時間才發現鼠能對Compactin產生增加膽固醇合成的能力，所以不能用鼠來研究膽固醇。ENDO幾近絕望時偶然知道有個同事正準備殺掉實驗后的母雞，ENDO要來了母雞做實驗，這次Compactin成功了。后來用狗和猴子來實驗也證明Compactin是有效的（看來用老鼠實驗藥物要警惕）。

因為無法取得三共株式會社對他汀研究的支持，ENDO秘密地與臨床醫生AKIRA YAMAMOTO在1978年開始臨床試驗，兩人只能夜晚接觸而且對患者隱瞞藥物的作用（日本那時管理不嚴），臨床試驗也成功了。但三共株式會社懷疑高劑量Compactin在狗身上引起腫瘤而停止了進一步研究，并且早在1976年就與 Merck公司達成協議把ENDO所有的實驗結果都賣給了Merck。

這件事對ENDO打擊很大，ENDO大概因此離開公司去了東京農工大學（Tokyo University of Agriculture and Technology）任副教授。公司對ENDO離開很不滿并且不許任何人幫他拿東西送行，后來介紹他汀時對ENDO居然只字未提。

ENDO在東京大學發現了第三個他汀，但是Merck公司也從ENDO的標本中發現了洛伐他汀（Lovastatin），后來證明是同一產品而Merck擁有專利。

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Merck讓Lovastatin幾次下馬后，在ENDO、MICHAEL BROWN和JOSEPH GOLDSTEIN研究結果的不斷支持下，終于在1987年正式推入市場。

Lovastatin是第一個進入市場的他汀。因為三共株式會社的反復猶豫，ENDO的“孩子”——Compactin從未上市，后來其衍生物帕伐他汀（Pravastatin）在1989年在其他國家上市。

發現他汀類藥物的道路曲折彎轉，沒有ENDO的堅持不懈，他汀研究會在1970s因在老鼠活體實驗的失敗而告終。

與ENDO合作的MICHAEL BROWN和JOSEPH GOLDSTEIN在1985年因為研究膽固醇的調節獲得諾貝爾醫學獎。而ENDO卻顆粒未收。

因為ENDO在1979年離開三共株式會社而且他的結果都被賣給了Merck公司，所以ENDO沒有因藥物在1989年上市而得到任何經濟利益（他當時每月兩千美元的工資）。

好在他在1986年被升到正教授（相當于科主任），算是對他在學術上的補償。

1997年退休后，ENDO建立了股份有限公司——Biopharm研究所，任所長兼代表董事。

ENDO的偉大發現發表在FEBS Letters上，雜志的影響因子現在也只有3分，但這個研究的發表改變了世界。ENDO后來獲得日本國際獎，被稱為美國諾貝爾獎的拉斯克臨床醫學獎（Lasker-DeBakey Clinical Research Prize）以及2017年的加拿大蓋爾德納獎（Canada Gairdner Awards）等榮譽（圖3～4）。

他汀與卒中的關系是在1990s年中后期左右建立的。一開始是在心血管疾病臨床試驗，1994年的斯堪的納維亞辛伐他汀生存研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study）和1996年的膽固醇和再發事件試驗（Cholesterol and Recurrent Events Trial）中發現他汀似乎在心血管疾病人群中有減少卒中發生的作用。

圖3 ENDO獲得2008年拉斯克臨床醫學獎（Lasker-DeBakey Clinical Research Prize）

圖4 ENDO獲得2017年的加拿大蓋爾德納獎（Canada Gairdner Awards）后記者見面會

心血管疾病和卒中都是血管病變，于是有人開始研究他汀的腦保護作用。美國哈佛大學的MICHAEL MOSKOWITZ團隊在1998年在Proc Natl Acad Sci USA（PNAS）上報道他汀預治療能增加腦血流，減少腦梗死，改善卒中小鼠的預后。第一作者是德國的MATTHIAS ENDRES，最后作者是亞裔JAMES LIAO，MOSKOWITZ是通信作者。

在2000年時，MOSKOWITZ團隊再次報道他汀慢性治療對腦血流的作用，文章發表在J Cerebr Blood F Met（JCBFM）上。2001年Stroke雜志上，他們又報道了Mevastatin（Compactin）連續14 d治療有腦保護作用，減少因為卒中造成的腦梗死。

這些動物試驗都提示他汀的腦保護與減少膽固醇無關。機理大概與血管內皮細胞的一氧化氮（nitric oxide）產生和釋放有關。

隨后大量動物和多數臨床試驗，檢測了各種他汀，包括 Pravastatin、阿托伐他汀（Atorvastatin）、辛伐他汀（Simvastatin）、瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）等，發現他汀可以預防卒中的發生，降低嚴重程度，改善患者預后，減少患者死亡（圖5）。

圖5 阿托伐他汀在卒中中應用文章

他汀現在成為卒中患者的常用藥，與阿司匹林一樣，為延長卒中患者的生命做出貢獻。

ENDO小時候家里很窮，幾乎連上高中的錢也沒有，在他決定去考大學時，他的父母拿出55美元來誘惑他說如果他同意不上大學（家里無錢供他大學費用），他可以拿這錢去買一身新衣服。

全世界人民都高興ENDO沒有拿這55塊錢而是去上了大學（校長找了點獎學金，但他經常挨餓）。

AKIRA ENDO的漢語名叫遠藤章，與ORIE結婚。有3個孩子。

到現在已經有13人因做膽固醇有關的研究而獲得諾貝爾獎。

ENDO已經83歲了，還需要每天吃著他汀的諾貝爾獎評審委員會成員們來證明什么呢？