冠狀動脈CT造影評估冠狀動脈鈣化進展及臨床意義

田天，王新江，曹豐*

(解放軍總醫院：1心血管內科，2老年放射科；3國家老年疾病臨床醫學研究中心，北京 100853)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是危害人類健康的高發病率、高死亡率的重大疾病，粥樣硬化的發生隨著年齡增長和衰老動態演變，鈣化斑塊主要是斑塊進展到一定程度，平滑肌細胞及泡沫細胞發生礦化使得鈣鹽在斑塊中沉積而形成[1]。而冠狀動脈鈣化不但是動脈粥樣硬化的特異性指標，同樣也是衡量斑塊負荷的客觀指標之一。目前通過影像學手段評估冠狀動脈鈣化積分已成為預測心肌梗死、冠心病和全因死亡的重要指標[2]，最常用的介入診斷方法是經皮冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)，可對血管腔內狹窄進行定量分析，但由于是有創檢查，操作復雜且費用較高，對管壁及斑塊內鈣化的精準判斷具有一定局限性。血管內超聲(intravascular ultrasound,IVUS)相比CAG更敏感[3]，不僅能直接顯示血管管腔及管壁形態，還可顯示冠狀動脈粥樣硬化的病變范圍和程度，并對斑塊性質進行分類。但由于鈣化對聲影的影響，IVUS易低估鈣化病變程度及鈣化斑塊的橫截面積[4]，同時介入操作導致手術時間延長。而冠狀動脈CT造影(coronary com-puted tomography angiography，CCTA)具有快速、易操作和隨訪及高特異度的診斷優勢，而且多層螺旋CT的掃描速度更快，為此本文綜述了CCTA評估冠狀動脈鈣化積分的方法進展及臨床意義。

1 冠狀動脈鈣化的定量評估

目前基于CCTA的冠狀動脈鈣化定量評估方法主要有Agatston積分法、體積積分法、質量積分法以及最新的鈣化覆蓋積分法，每個定量方法均有自己的優缺點。

1.1 Agatston積分法

Agatston積分(Agatston score，AS)法在臨床使用最廣[5]，這種方法將CT值≥130 Hu、面積≥1 mm2的病變定義為鈣化。AS=∑鈣化灶面積×鈣化灶峰值積分，130～199 Hu為1分，200～299 Hu為2分，300～399為3分，≥400為4分。該積分法可計算某一支血管的鈣化積分，也可計算全部冠狀動脈的鈣化積分總和。針對血管鈣化危險的分層研究大多將AS作為評判鈣化嚴重程度的指標[6]。通過對大量患者CCTA資料的分析，研究人員獲得了基于不同人群、年齡及性別的風險評估數據[7,8]。但該積分也有一定不足，首先由于受操作技術影響，積分結果相比體積積分和質量積分存在較高變異性[9]。其次，由于噪聲及運動偽影會影響最大 Hu值，從而造成測量值不準確[10]，尤其對病變水平接近界值的影響更明顯。

1.2 體積積分法

體積積分(volume score，VS)法最早在1998年由Callister提出[11]，即在每個鈣化病變部位選取感興趣區域，將CT值≥130 Hu定義為鈣化，超過CT閾值斑塊個數及體積納入計算，VS等于所有鈣化斑塊的容積之和，VS=∑ 鈣化灶面積×層厚。它的優勢在于不依靠鈣化灶的密度變化，從而避免了權重因素。因此隨著鈣化程度加重，VS呈線性增加趨勢。另外，相比AS，VS不受噪聲影響，有更好的可重復性[12]，缺點與AS相同。VS只能依據CT界值來定義鈣化，不能反映鈣化斑塊的真實體積，任何低于界值的鈣化斑塊(可能是微小鈣化斑塊)均不能納入評分。由于缺少大規模多中心研究數據，VS法在臨床中并未廣泛開展[13]。

1.3 質量積分法

Hong等[12]提出了鈣化灶的質量積分(mass score,MS)法，該方法使用羥磷灰石鈣校準體模，此體模由數個已知的含鈣濃度的模塊組成。體模與受檢者需同時進行掃描，通過測量各個模塊的CT值便可確定CT值與含鈣濃度的計算關系，最后通過軟件計算冠狀動脈全部的鈣化斑塊質量積分，即MS=∑鈣化灶含鈣濃度×容積。AS和VS均不能真正地反映鈣化質量，只是通過CT值間接反映密度值。MS的優勢在于對鈣化斑塊 CT 值進行了校正，并換算出等效鈣濃度，因此有良好的準確性及可重復性[13,14]，有研究者提議MS取代AS和VS，可真實地定量分析鈣化，而且將每處病變的平均CT值納入考慮，而不是最大CT值，但由于缺乏定量斑塊負荷作為參考標準，目前沒有臨床廣泛應用的研究數據。

1.4 鈣化覆蓋積分法

2008年Brown等[15]提出鈣化覆蓋積分(calcium coverage score，CCS)法，該技術通過非增強CT計算鈣化斑塊的空間分布，定量分析受鈣化影響的冠狀動脈的百分率。隨訪3.5年的研究表明CCS較AS和MS預測心血管事件有更好的價值。但它的不足在于可重復率較差，操作依靠對整條血管的精確追蹤，追蹤過程導致每個操作者的分析結果有差異，讀取分析時間也相對較長。

2 冠狀動脈鈣化定量評估的臨床意義

2.1 預測心血管事件

無論前瞻性還是回顧性研究，以整個人群或心血管病患者為研究對象，鈣化積分預測心血管事件發生的價值都超過其余危險因素[16]。其中最有影響力的研究是MESA研究[17]，該研究納入6814例心血管疾病患者，隨訪中位時間3.8年，部分亞組隨訪年限達14.5年。納入的危險因素包括年齡、性別、民族、吸煙、收縮壓、是否使用降壓藥物、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及鈣化積分。結果表明相比鈣化積分為0的患者，鈣化積分101～300的患者發生心血管事件的相對風險比(relative risk，RR)為7.73，鈣化積分>300的患者RR為9.67(P<0.001)。亞組分析結果表明2232例白種人中，鈣化積分>400的患者相比鈣化積分1～99和100～399患者，發生心血管事件的概率明顯升高[18]。研究人員進一步對鈣化積分0～10之間的3923例患者隨訪10.3年，發現冠狀動脈無鈣化和輕度鈣化(AS積分1～10)患者心血管事件的發生率有明顯差別。長達14.5年的隨訪過程中，無論研究對象冠狀動脈鈣化程度是否嚴重，吸煙人員相比存在相同程度鈣化患者的的全因死亡率高[19]。MESA研究2684例女性中鈣化積分陽性同鈣化積分陰性人群相比，患心血管疾病風險也相對增加[20]。44 052例無癥狀人群5.6年的隨訪結果表明1000例患者死亡，鈣化積分陽性是導致死亡的獨立預測因素之一[21]。

2.2 預測充血性心力衰竭

冠狀動脈鈣化積分可用來區分引起心力衰竭的原因是缺血性還是非缺血性心肌病。Leening等[22]研究納入120例原因未明的心力衰竭患者，結果表明存在冠狀動脈鈣化患者99%被診斷為缺血性心肌病。隨訪6.8年結果表明，隨著鈣化積分增高，充血性心力衰竭患者的風險比(hazard ratio，HR)也上升，鈣化積分≥400患者的HR達4.1。相比傳統預測心力衰竭風險指標，鈣化積分>400能夠對無癥狀患者重新分組。

2.3 預測腦卒中

Hermann等[23]的研究納入了4180例無癥狀患者，隨訪8年結果表明發生腦卒中患者鈣化積分中位數為105，而未發生腦卒中事件患者鈣化積分僅為11。與年齡每增加5歲(RR=1.35)、收縮壓每升高10 mmHg(RR=1.25)、吸煙(RR=1.75)相比，鈣化積分的RR為1.52。MESA研究納入6779例患者，根據鈣化積分分為0～100、101～400和>400三組，9.5年隨訪結果表明鈣化積分等級越高，腦卒中事件發生率越高[24]。

2.4 對糖尿病患者的預測價值

關于冠狀動脈鈣化的一項研究改變了既往認為無癥狀糖尿病為冠心病等危癥的觀點。對于存在相同程度冠狀動脈鈣化患者，診斷明確的糖尿病患者相比正常人群有可能更容易發生心血管事件，但是進一步分析表明無論是否存在糖尿病，這兩組人群心血管事件發生概率均較低[6]。2型糖尿病患者繼發冠狀動脈中膜鈣化對動脈粥樣硬化特異性診斷有重要意義，指南[25]推薦應積極檢查40歲以上糖尿病患者是否同時存在冠狀動脈鈣化，對于評判遠期預后具有特殊診斷價值。

3 鈣化對CCTA評估結果的影響

大量鈣化易導致CCTA高估病變,從而導致大量假陽性結果(陽性預測值為63%～77%)[26]。研究表明CCTA對于存在有嚴重鈣化病變患者(鈣化積分>400)的診斷準確性低于輕度或不存在鈣化病變患者[27,28]。隨著冠狀動脈鈣化程度加重，診斷準確度降低。但一項CORE-64研究中的亞組分析結果表明[29]，即使存在鈣化，以患者為研究對象時，CCTA診斷準確度并未降低，但以病變部位為研究對象，鈣化會影響CCTA診斷準確度。還有基于病變部位為研究對象表明，非鈣化病變CCTA診斷的靈敏度、特異度、陽性及陰性預測值分別為77%、98%、66%和99%，輕微鈣化為87%、93%、72%和97%，中度鈣化為92%、83%、65%和97%，嚴重鈣化為93%、72%、64%和85%[30]。相比CAG，嚴重鈣化不僅影響CCTA診斷準確性，還會影響圖像質量，鈣化會造成暈狀偽影，導致容積效應，很難區分真實管腔和斑塊，能譜CT及CCTA減影技術可部分消除及降低鈣化偽影。

冠狀動脈鈣化越重，發生阻塞性冠心病概率越高[31]。但冠狀動脈鈣化程度最重的部位，并不一定就是冠狀動脈狹窄最重的部位，冠狀動脈鈣化積分與管腔狹窄目前無明確證據表明關系為線性正相關[32]。Sangiorgi等[33]提出冠狀動脈重構是造成鈣化與管腔狹窄缺乏線性正相關的重要原因，冠狀動脈重構是機體一種主動性自我調節過程，管壁外彈力膜層擴張和血管外徑增加可代償因粥樣斑塊造成的管腔狹窄，從而維持管腔原內徑和面積。隨著疾病進展，大量鈣鹽沉積,冠狀動脈壁會逐漸失去彈性,喪失重構功能，導致管腔狹窄。光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)有助于評估鈣化深度及鈣化斑塊橫截面積[4]，可術中輔助評判病變，但對鈣化的定量評估仍需提高。

4 冠狀動脈鈣化定量分析前景與展望

冠狀動脈粥樣硬化是多種因素作用結果，非鈣化斑塊和鈣化斑塊均參與其中。易損斑塊主要是非鈣化斑塊，CT表現為點狀鈣化、低密度影、正性重構和餐巾紙環征[34]，而鈣化斑塊則多為穩定斑塊，與急性冠脈事件發生并不直接關聯。因此，僅通過冠狀動脈鈣化積分診斷冠心病遠遠不夠，還必須結合患者癥狀、體征、實驗室和影像檢查。

研究表明冠狀動脈鈣化積分為0的患者非鈣化斑塊的發生率為6.5%～20.4%[35]，但也有文獻報道非鈣化斑塊的發生率高達 51%[36]，這可能跟各自研究的種族人群不同有關，不同地域、不同種族人群冠狀動脈粥樣斑塊的發生率存在較大差異。冠狀動脈非鈣化所致的管腔狹窄多為輕度狹窄，但病變嚴重者也可致管腔重度狹窄。

鈣化嚴重時可影響對管腔狹窄的真實評估，從而造成許多不必要的CAG，增加患者經濟負擔。目前軟件工程師已將重心轉到重建算法研究及提高空間分辨率上，目的在于消除鈣化斑塊產生的暈狀偽影。能譜CT依靠單能量成像技術可校正鈣化造成的偽影，與CAG判定結果相比準確率超過90%。但僅美國通用電氣及德國西門子公司研制生產能譜CT，價格昂貴；后期分析處理耗時且占用空間大。CCTA技術可提高對冠狀動脈嚴重鈣化病變的診斷準確度，研究表明[37]對于鈣化積分≥400的病變，應用常規冠脈CT對冠心病診斷的靈敏度及特異度均低于CCTA技術。但是研究納入的是嚴重鈣化斑塊，對于輕中度鈣化的研究尚不知曉。失配準偽影的后處理時間也較長，要求計算機配置性能高，僅見于東芝320排CT的研究報道，尚未應用于所有CT設備。

綜上所述，CCTA檢測技術以其高時間分辨率、高空間分辨率、掃描層厚薄、可重復性好等優勢為臨床評估冠狀動脈鈣化提供了一種有效、簡便的途徑，可有效預測無癥狀冠心病高危人群和不宜進行心血管有創檢查患者的心血管事件發生率，而且對于確診和疑診冠心病患者，在判斷臨床治療效果方面也具有一定價值。