MicroRNA-21與舒張心功能不全的研究進(jìn)展

劉 奇，肖 俏，劉思緒，陳國亮，張曙影*

（大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院，遼寧 大連 116001）

舒張性心功能不全在老年人中有很高的發(fā)病率，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。從從1970-1995年流行病學(xué)研究資料來看，舒張性心功能不全的發(fā)病率從13%增長到74%，而死亡率從1.3%增長到17.5%[1]，由此發(fā)展趨勢看來，至今舒張性心功能不全應(yīng)越來越引起人們重視，研究闡明的其疾病的自然史，病理生理學(xué)，和最佳的診斷和管理策略是迫切需要的。目前公認(rèn)的舒張性心衰定義為：在心室收縮功能正常或輕度減低的情況下，心室肌松弛性和順應(yīng)性減低使心室充盈減少和充盈壓升高，從而導(dǎo)致肺循環(huán)和體循環(huán)淤血的一組臨床綜合征。它的病理生理機(jī)制主要是舒張延遲、左室充盈受損及室壁僵硬程度增加；它的最根本的病理改變?yōu)樾氖抑貥?gòu)及心室順應(yīng)性下降[2]。

MicroRNAs主要由RNA聚合酶II（polyII）轉(zhuǎn)錄，也有一些由RNA聚合酶III（polyIII）轉(zhuǎn)錄。microRNA參與到包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡和發(fā)育等過程的調(diào)節(jié)。編碼microRNA的基因在polyII的作用下形成具有3’polyA尾及5’加帽的初級MicroRNA（pri-miRNA），同時(shí)合成蛋白編碼基因。隨后pri-miRNA折疊成具有獨(dú)特發(fā)夾結(jié)構(gòu)的二級結(jié)構(gòu)，憑此可與細(xì)胞核中同樣具有類似莖-環(huán)結(jié)構(gòu)的各種RNA相區(qū)別。一種微型處理復(fù)合體可以識別和剪切這種結(jié)構(gòu)，核糖核酸酶Drosha（核糖核酸酶III/RNaseIII）、RNA結(jié)合蛋白DGCR8和其他蛋白質(zhì)共同構(gòu)成該結(jié)構(gòu)，剪切后得到一段長約60nt的莖環(huán)前體MicroRNA （pre-miRNA），GTP依賴性核質(zhì)/細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exprotin-5將pre-MicroRNA從核膜轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)。preMicroRNA進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后被核糖核酸酶Dicer（另一種RNaseIII）切割形成兩條單鏈的20-24nt的MicroRNA[3-4]。在解螺旋酶的作用下使MicroRNA復(fù)合體分離，其中一條鏈裝配入RNA 誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RNA-induced silencing complex，RISC），與靶mRNA的3'非翻譯區(qū)（3'-UTR）結(jié)合到位于胞漿 P-body（processing body）中：當(dāng)MicroRNA可以與靶mRNA匹配完全，則該復(fù)合體降解靶mRNA；如果兩者序列部分匹配，尤其是miRNA的5'端2－8個(gè)被稱為種子序列（seed sequence）的核苷酸與靶mRNA匹配完好，則通過抑制靶mRNA的翻譯來沉默特定基因。

microRNA-21被發(fā)現(xiàn)在心血管系統(tǒng)中高表達(dá)，它位于人類染色體17q23.2，是基因組中約22個(gè)核苷酸編碼的短的反向重復(fù)序列，它的堿基序列為U A G C U U A U C A G A C U G A U G U U G A。它參與了血管平滑肌的增值和凋亡，心肌細(xì)胞的生長和死亡以及纖維化過程。MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）是一種能被不同刺激激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶。所有真核生物都能表達(dá)MAPK，從低等到高等動物MAPK的通路都是保守三級激酶模式。MAPK級聯(lián)激活是多種信號通路的中心，是接受膜受體轉(zhuǎn)換與傳遞的信號并將其帶入細(xì)胞核內(nèi)的一類重要分子。目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MicroRNA-21前體可以通過MAPK級聯(lián)反應(yīng)是成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF2）分泌增加，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長。SPRY1蛋白是Ras/MEK/EPK途徑（Ras激活Raf，Raf激活ERK，ERK激活MAPK）的有效抑制劑[5]。

Cheng等還發(fā)現(xiàn)，通過敲除小鼠心肌細(xì)胞上microRNA-21的表達(dá)，使小鼠肥大的心肌細(xì)胞產(chǎn)生明顯逆轉(zhuǎn)效應(yīng)。

隨著越來越多的研究顯示MicroRNA-21可能參與了慢性心功能不全發(fā)病機(jī)制中的心室重構(gòu)過程，尤其是在心肌纖維化的過程發(fā)揮著重要的作用。在在體實(shí)驗(yàn)或離體實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)MicroRNA-21的表達(dá)量明顯升高，尤其是在慢性心功能早期，BNP不足以支持診斷時(shí)升高，提示MicroRNA-21有望成為除BNP意外診斷慢性心功能不全的生物指標(biāo)，尤其是對早期舒張性心功能不全的有診斷價(jià)值。實(shí)驗(yàn)表明通過改變MicroRNA-21的表達(dá)量可以減少或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，這為舒張性心功能不全的基因治療打開了一扇窗。未來可能僅通過基因檢測就可以對疾病達(dá)到更早發(fā)現(xiàn)、更早診斷、更早治療的階段，從而減少因發(fā)現(xiàn)不及時(shí)、診斷不及時(shí)及治療不及時(shí)引起的個(gè)人身心負(fù)擔(dān)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會負(fù)擔(dān)。

[1] 費(fèi)民忠,陳玲玲,張美玲,等.位于細(xì)胞周期激酶抑制因子4基因座中反義非編碼RNA在慢性心力衰竭患者血清中的表達(dá)及臨床意義[J].中國循環(huán)雜志,2017,32(11):1095-1098.

[2] 李 江,賈寶輝,宋佳麗.PLB小干擾RNA對感染性休克大鼠左心功能的作用[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2017,27(14):3184-3187.

[3] 戴備軍,張美齊,翁劍楓,等.miRNA-1和心肺復(fù)蘇后心功能障礙嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2017,55(11):5-7+10.

[4] 王建勛,高金寧,丁 巍.非編碼RNA與心肌重構(gòu)[J].上海大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2016,22(03):310-317.

[5] 周 勇,劉 巖,楊水祥,等.腺病毒介導(dǎo)N-乙基順丁烯二酰亞胺敏感因子小干擾RNA對心肌梗死大鼠心功能的影響[J].中華老年心腦血管病雜志,2014,16(09):967-970.