瘢痕疙瘩發生和發展的整體觀機制探討

劉偉

【提要】 瘢痕疙瘩被定義為一種皮膚組織的局部纖維化疾病，而以往相關的研究也多局限在瘢痕疙瘩細胞本身。然而，瘢痕疙瘩只在人體中形成，缺乏可靠的動物模型，并且病變局部治療后仍具有高復發率和難以治愈的特點，提示需要重新審視傳統的研究策略。本述評基于瘢痕疙瘩臨床表現和文獻研究結果，提出需要開展瘢痕疙瘩發生與發展的整體觀機制探討，并將對該疾病的認識擴展到系統性疾病在皮膚的表現。同時，認為相關研究策略需要從病變局部研究過渡到系統因素研究，以及系統因素與局部因素相互作用的領域，為瘢痕疙瘩全身性治療提供相關科學依據。

瘢痕疙瘩是繼發于皮膚外傷或自發形成的，且過度生長的病理性瘢痕組織。其特點包括病變超過原始皮膚損傷范圍、持續性生長，外觀表現為高出皮膚表面，質硬韌和充血的結節狀、條索狀或片狀腫塊樣組織[1]。瘢痕疙瘩是整形外科、燒創傷外科和皮膚科的常見病和多發病，也是一種臨床治療極其困難的難愈性疾病，具有治療抵抗和治療后高復發率的腫瘤類疾病的特征。

瘢痕疙瘩可有單個部位單發、單個部位多發、多個部位單發，以及多個部位多發（包括彌散型）等多種表現形式[2]。長久以來，醫學文獻均把瘢痕疙瘩視為一種局限于皮膚的疾病。由于臨床上瘢痕疙瘩通常表現為局部充血、隆起、快速增大、侵襲正常皮膚和超出原始創傷部位等特點，故將瘢痕疙瘩歸類為類似良性皮膚腫瘤的疾病[3]。現有的文獻提示，瘢痕疙瘩與腫瘤的發病機制具有一定的相似性，包括p53[4-5]、Fas基因突變[6]或癌基因激活[7]等。

但是，與其他皮膚腫瘤不同的是，瘢痕疙瘩只發生在人體皮膚組織，目前尚無成功的瘢痕疙瘩動物模型。現有的數個報道的瘢痕疙瘩動物模型通常無法長期存活，其病灶也無法持續增大和侵襲正常皮膚[8-9]。這些現象提示，瘢痕疙瘩細胞離開了人體的特殊組織微環境后即逐漸停止了其病理活動。事實上，瘢痕疙瘩細胞體外培養超過5代之后即逐漸喪失其病理表型。因此，瘢痕疙瘩的發生與發展的機制探討應該基于人體組織微環境來進一步開展相關的研究工作。民間通常有“瘢痕疙瘩體質”的說法，而科學研究的相關證據也提示了這一體質存在的可能性[10]。

臨床上有諸多現象表明，全身性因素對瘢痕疙瘩的發生與發展起著重要的作用，表現在以下幾個方面。

第一，瘢痕疙瘩患者通常有一定的遺傳性。表現為家族的常染色體顯性遺傳，不完全外顯性，表達率變異性和延遲顯性遺傳等特征[11]。

第二，內分泌激素的作用可以影響疾病的發生和發展。瘢痕疙瘩最常見于青春期，隨年齡增加而活動減弱；瘢痕疙瘩在女性孕期可顯著增大，絕經后生長相對緩慢[12]；年輕患者中，因痤瘡誘發瘢痕疙瘩患者體內的雄激素及雄激素結合受體水平過高表達[13]。

第三，生長因子和細胞因子的異常表達也是全身性因素的重要組成部分。某些因子已被證實能夠促進細胞增殖和細胞外基質合成并抑制胞外基質的降解。這些因子包括轉化生長因子-β（TGF-β）和血小板來源的生長因子（PDGF）[14-15]。 堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）可以促進組織血管化[16]，而胰島素樣生長因子-1（IGF-1）可以減少膠原酶的合成[17]。上述因子在瘢痕疙瘩病灶內高表達，并可釋放至血液中，從而在多發性瘢痕疙瘩形成中起到作用。同樣，炎性細胞因子在瘢痕疙瘩形成中也起著重要的作用。研究發現，瘢痕疙瘩患者外周血中干擾素-α（IFN-α）、干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-β（TNF-β）表達顯著降低，而白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及干擾素-β（IFN-β）表達顯著增高[18-19]。其中，TNF-α可促進炎癥反應、細胞遷移和增殖[20]。IL-6和TNF-α可招募T淋巴細胞至傷口[21-22]。IFN-α可減少瘢痕疙瘩膠原合成[19-23]。IFN-α、IFN-β和IFN-γ都可以抑制成纖維細胞的快速增殖[24-25]，且IFN-γ已被成功用于瘢痕治療來發揮其抑制膠原表達的作用[26]。免疫球蛋白也是炎癥因子的重要組成部分。瘢痕疙瘩患者中可以檢測到抗人細胞核抗體，包括抗人成纖維細胞、表皮細胞和內皮細胞等不同種類的抗體，而這些抗體均未在增生性瘢痕患者血液中被檢測到[27]。另有研究發現，不同種族和年齡患者中，瘢痕的嚴重程度與血液中IgE的含量有直接的相關性[28]，而瘢痕疙瘩患者相較于增生性瘢痕患者具有更高的過敏性反應幾率[29]。同樣，相較于正常人群，瘢痕疙瘩患者血液中IgM[30]和IgG[31]水平顯著增高，而IgA水平顯著降低[30]。瘢痕疙瘩作為一種慢性炎癥性纖維化疾病，文獻中所報道的系統性病理性因子的改變，提示“瘢痕疙瘩體質”有可能代表著一種慢性炎癥體質。

第四，飲食也對瘢痕疙瘩具有一定的作用。其中，飲用烈性酒導致痛癢癥狀加重、瘢痕疙瘩充血和增大在臨床上最為常見，可能是酒精的擴血管作用導致上述癥狀和體征的加重，也可能有其他的發病機制參與。此外，辣椒也是最為常見的加重疾病的食物之一。雖然這些現象仍然有待于現代科學的實驗研究證實，但食物對疾病的影響早已在傳統中醫學文獻中有所描述。傳統中醫學將人體的體質分成平和質、氣虛質、陽虛質、陰虛質、痰濕質、濕熱質、淤血質、氣郁質、特稟質等9種基本類型。趙慶利等[32-33]的調查研究發現，與正常患者相比，瘢痕疙瘩患者中存在氣虛、陰虛、痰濕、濕熱、淤血和特稟質等幾種體質，其中痰濕/濕熱體質占主導地位。我們近期開展了瘢痕疙瘩患者與普通瘢痕患者之間痰濕/濕熱舌象與體質的分布頻率差異的初步研究。通過中醫舌象與中醫體質的問卷調查，我們發現瘢痕疙瘩患者中痰濕/濕熱舌象出現的頻率顯著高于普通患者；同樣，痰濕/濕熱體質在瘢痕疙瘩患者中的比率顯著高于普通患者。而在瘢痕疙瘩患者中，全身性瘢痕疙瘩類型患者的痰濕/濕熱體質與舌象發生頻率顯著高于單發類型的瘢痕疙瘩患者。在所有的調查對象中，同時出現痰濕/濕熱體質與舌象的頻率在瘢痕疙瘩患者中高達81.5%，而普通患者僅18.5%。這些結果提示，痰濕/濕熱體質可能是“瘢痕疙瘩體質”中最具有代表性的中醫體質類型。趙慶利調查的患者中，因皮膚痤瘡誘發的瘢痕疙瘩占瘢痕疙瘩發病原因的首位，提示慢性炎癥體質在瘢痕疙瘩發病中具有重要的作用。

這些可能存在的全身性體質因素提示我們，有必要從患者的整體觀角度來審視瘢痕疙瘩發生與發展的機制。以往的研究過多集中在探索瘢痕疙瘩細胞本身的異常及其相關機制，而忽略了其他系統因素對瘢痕疙瘩細胞的病理性作用，包括免疫炎癥系統[28，34]、神經內分泌系統[35]和造血系統等[36]。基于這些理念的演變，未來的瘢痕疙瘩研究應該從皮膚局部（細胞/組織）研究，擴展至系統性研究（瘢痕疙瘩患者與正常個體之間多個系統的比較），以及局部與系統的相互作用研究（引入第三方因素的研究）。例如，在體外細胞學研究中，改變單純探索瘢痕疙瘩成纖維細胞病理變化及機制的研究，而逐步將免疫系統、內分泌系統或造血系統微環境因素模擬，并引入到瘢痕疙瘩細胞的病理學行為研究中，從而更好地體現出全身性因素在瘢痕疙瘩發病中的作用。我們在最近的研究中，將巨噬細胞與瘢痕疙瘩成纖維細胞共培養，結果顯示巨噬細胞所釋放的炎癥因子可以顯著激活體外培養的瘢痕疙瘩成纖維細胞，大大提高其病理性細胞表型的表達，從而較好地模擬了免疫炎癥系統與瘢痕疙瘩細胞相互作用下的發病機制。更為重要的是，在這一體系中，抗炎藥物對瘢痕疙瘩細胞病理行為的抑制作用得以更好地體現，可為瘢痕疙瘩系統性藥物治療的機制探討奠定良好的科學基礎。同理，這一共培養體系也可以擴展至其他系統作用的機制研究。

綜上所述，基于瘢痕疙瘩臨床表現和現有的文獻研究結果，需要從人體的整體觀角度探討瘢痕疙瘩發生與發展的機制，并將對該疾病的認識從皮膚局部病變擴展到系統性疾病在皮膚的表現，或系統性病變與局部病變相互作用的結果。因此，未來的瘢痕疙瘩研究策略需要從病變局部研究過渡到系統因素研究，以及系統因素與局部因素相互作用的領域，從而為瘢痕疙瘩全身性治療提供相關科學依據。