基于“腸道菌群”探討理中湯對脾虛泄瀉的治療機制

王圣隆 吳麗萍 曹靈勇★

理中湯出自《傷寒論》，原為丸劑，又名“人參湯”，由人參、干姜、炙甘草、白術組成，是治療太陰脾胃陽虛，寒濕內盛的主方，具有溫中散寒，健補脾胃，溫運中焦的功能。本方在臨床上常適用于中焦虛寒所致的諸癥，如：因中陽不足，陽虛失溫，寒從中生，而形成的畏寒肢冷、脘腹綿綿作痛；由脾胃虛寒，納運升降失常，而導致的脘痞食少、嘔吐、泄瀉等；而當人體內腸道菌群失調時也常會引起泄瀉等疾病，作者通過對文獻的整理與分析，基于腸道菌群對理中湯治療脾虛泄瀉的現代機制進行了進一步深層次的闡述。

1 腸道菌群紊亂是脾虛泄瀉的重要特征

腸道微生物菌群是一個龐大復雜的生態系統，包含有100萬億種微生物，涉及 1000個菌種，其數量是人體細胞的10倍，腸道菌群基因組的基因容量是人的100倍以上，可見其對人體健康的影響和作用是不可忽視的。正常生理狀態下，人體腸道內存在一定數量的細菌，包括需氧菌、兼性厭氧菌和厭氧菌，其中正常菌群有雙歧桿菌、乳桿菌、類桿菌、大腸桿菌和腸球菌等，還有少數的過路菌，如金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌、副大腸桿菌、產氣桿菌、產氣莢膜桿菌和變形桿菌等［1］。它們的平衡和穩定與宿主的健康或疾病有著密切關系。正常情況下，腸道菌群維持動態平衡，在免疫、代謝、營養吸收、生長發育、生物屏障等方面發揮著重要作用，保護人體的健康，若腸道菌群失調，優勢菌失勢，過路菌或條件致病菌超出正常水平即發病［2］。泄瀉時，腸道功能紊亂，腸蠕動加快，大便次數增多，有益的厭氧菌被排出，引起菌種、比例的改變。尤其是雙歧桿菌與大腸桿菌的比值（B/E值）下降，其能有代表性反映腹瀉患者腸道菌群的變化狀況［3］。

而中醫認為，脾主濕，脾虛失健，運化失職，水谷精微化生及吸收輸布無力，出于魄門，癥以便溏次多為主，故脾虛濕盛是泄瀉的根本原因。中醫“脾”的運化與消化、吸收、代謝、免疫等也有著密切的關系。脾運健旺，則正氣存內，可御外邪；正常的腸道菌群對機體免疫功能亦可發揮積極作用，且在免疫防御方面，脾與腸道菌群關系也較為密切［4］。當脾失健運時，機體免疫功能下降，出現消化吸收障礙，以及便溏、泄瀉等癥狀，機體各臟器間的平衡遭到破壞進而導致菌群失調。而腸道菌群的失調又會進一步加重脾虛，研究發現腸道微生態的失調導致消化、吸收功能降低，引起或加重腹瀉，因此，腸道菌群失調在脾虛濕困發病機制中起重要作用［5］。近年來，許多學者發現脾虛小鼠腸道內的雙歧桿菌、乳桿菌和類桿菌均有不同程度的減少，而大腸桿菌和腸球菌含量均有不同程度的上升。吳三明等［6］對脾虛泄瀉患者及正常成人糞便中的10種厭氧菌、需氧菌進行了定量研究，發現脾虛泄瀉患者的腸道內生態平衡和腸道生物屏障的重要指標，即B/E 值低于正常人，并提出“腸道中厭氧菌減少，B/E 值改變是脾失健運患者腸道微生態學主要特征”。故脾虛泄瀉與腸道菌群的失調有著密切的關系，一方面脾虛時機體免疫力下降，外襲菌極易侵入人體，加重菌群紊亂，另一方面，脾虛腹瀉時腸道蠕動加快，腸道中的長住菌大量排出，過路菌增加，正常菌群對宿主的生理作用消失，加重腹瀉，由此形成惡性循環。

2 理中湯可通過調節腸道菌群治療泄瀉

理中湯由人參、干姜、炙甘草、白術四藥組合而成。始見于《傷寒論·辨霍亂病脈證并治》：“霍亂，頭痛發熱，身疼痛……寒多不用水者，理中丸主之”。后又曰：“然不及湯。”方中以干姜為君藥溫脾陽，祛寒邪，扶陽抑陰；臣以人參補氣健脾；佐以白術健脾燥濕；以炙甘草為使，益氣健脾，緩急止痛。臨床上多用于治療泄瀉、嘔吐等脾胃疾病。

在藥理作用上，近現代藥理研究認為補脾益氣類中藥中含有大量苷類和糖類物質及多種微量元素，這些苷類和糖類物質直接促進益生菌生長，恢復腸道正常菌群［7-8］。白術作為該方的主要藥物組成之一，有補氣健脾之功效，可以顯著增強胃腸道代謝、促進益生菌的生長、改善脾虛證及調整腸道菌群紊亂。劉麗莎等［9］通過利用提取純化的白術多糖體外培養益生菌，研究白術多糖對益生菌的作用。結果發現，白術多糖具有良好的促進益生菌生長作用，對嬰兒雙歧桿菌、青春雙歧桿菌、動物雙歧桿菌、植物乳桿菌的促生長效果較好，且該作用與添加濃度有關。人參皂苷作為人參的主要成分，也被發現其可以使小鼠腸道的菌群結構和數量發生明顯改變，天然的人參皂苷口服難以被直接吸收利用，因此推測人參皂苷可能以腸道菌群作為發揮生物學作用的靶點，進而行使提高健康水平等保健功能［10］。也有研究［11］發現，干姜醇作為干姜的主要提取物，其對腸道平滑肌運動具有雙向調節作用。而甘草也對胃腸平滑肌有解痙作用，可抑制腹瀉時腸蠕動亢進，另外具有抗炎和提高免疫功能的作用［12］。人體腸道的正常運動為腸道菌群的正常運作提供了良好腸內環境。故理中湯可通過白術、人參、甘草、干姜的藥理作用，調節腸道蠕動，調整腸道菌群紊亂從而治療脾虛型泄瀉。

近年來在現代機理研究上，我們主要認為理中湯有促進胃腸道的消化吸收，調節胃腸運動，保護胃腸道黏膜，提高機體免疫力等作用［13］。一方面脾主運化，當脾的運化功能失調時，脾不健運，脾虛濕甚，從而導致大便次數增多，飲食減少，脘腹脹悶不適，形成脾虛泄瀉。而腸道微生態的失調也可以導致消化、吸收功能降低，引起或加重腹瀉，腹瀉后又會更進一步加重菌群紊亂。卞慧敏等［14］研究發現理中湯對大黃所致脾虛模型小鼠有一定的治療作用，既能使正常小腸運動受到抑制，也能抑制小腸的亢進運動。盧蘭等［15］認為附子理中湯能促進胃腸動力學的恢復，且恢復效果似乎與劑量有關，表現為高劑量效果較明顯。理中湯也可促進PepT1（肽轉運載體蛋白1）的轉運功能，從而促進氨基酸等營養物質在小腸的吸收，矯正小腸氨基酸轉運不足導致的蛋白質營養不良［16］。故臨床上作者多用理中湯來促進胃腸道的運動與吸收，改善患者的脾胃功能，調節其腸道菌群的平衡，從而治療脾虛型泄瀉。另一方面中醫認為“脾為之衛”，具有防御外邪侵襲功能，相當于機體的免疫系統，脾功能正常發揮的物質基礎可能和各種免疫細胞因子及其之間的相互作用有關。許長照等［17］研究發現，脾虛小鼠圓頂區被淹而減少，M細胞數也明顯降低，表明脾虛證腸道免疫功能低下，腸黏膜屏障作用減弱而易患病。正常腸道之所以能將數量巨大的細菌和毒素等有害物質有效地局限于腸道內，是因為腸道黏膜免疫系統通過誘導部位和效應部位的細胞共同發揮著生理效應，產生多方面、多層次的免疫防護功能［18］。當腸道黏膜受到破壞，免疫屏障受損時，腸道中的雙歧桿菌、乳桿菌、消化球菌、擬桿菌等厭氧菌則會減少，病原菌增多從而導致泄瀉等疾病。而中藥因其多組分共存、多靶點起效的特點，可通過調節免疫系統，恢復腸道黏膜，從而對腸道微生態平衡具有顯著的調節作用。有學者發現附子理中湯可明顯促進飲食失節與改良的 Okabe 法所致的胃潰瘍愈合，其作用機制可能與附子理中湯提高胃黏膜SOD 活性，降低過氧化脂質代謝產物 MDA 含量有關，從而增強胃黏膜防御能力，促進胃黏膜修復［19］。而韋祎等［20］研究也發現了附子理中湯對細胞免疫因子產生影響，通過細胞免疫因子之間的效應可能是其改善脾陽虛大鼠免疫功能的機制之一。故理中湯可通過保護胃腸道黏膜，提高機體免疫，從而有效的調節宿主體內的腸道菌群以調理脾虛，治療泄瀉。

3 結論

近年來，微生態調節劑已被廣泛用于治療腹瀉，療效顯著，而隨著中醫藥對泄瀉的進一步科學研究，中藥對腸道免疫功能和菌群的調整越來越引起人們的重視，并受到了國內外專家的肯定。中醫學防治脾胃病理論中的“扶正祛邪”，與微生態學“矯正生態失調、保持生態平衡、間接排除病原體”的整體觀類似。而運脾亦有調節腸道菌群的作用［21］。理中湯可通過其藥理作用以及促進腸道的運動與吸收，保護胃腸道黏膜及免疫屏障，進而促進有益菌生長，抑制有害菌繁殖，維護人體內生態平衡，治療脾虛泄瀉。理中湯對泄瀉的治療效果毋庸置疑，而對其治療機制進行進一步深入的研究，可以為臨床上使用該方提供一定的理論基礎和指導意義，也將加快中藥發展的科學化進程。

［1］ 劉重陽,陳東．腸道菌群在炎癥性腸病發病中的作用．重慶醫學,2009,38(10):1251-1253．

［2］ 姜東京,張麗,曹雨誕,等．腸道菌群在中藥研究中的應用．中國中藥雜志,2016,41(17):3218-3222．

［3］ 張寶元．雙歧桿菌與乳桿菌對大鼠腸菌失調的調整作用的初步研究．中國微生態學雜志,1995,7(2):12．

［4］ 車軼文,于寧,翟雙慶．脾與腸道菌群相關性的理論探析．世界中醫藥,2015,10(5):703-706．

［5］ 盧林,楊景云,李丹紅．健脾滲濕湯對脾虛濕盛泄瀉患者腸道微生態及舌部菌群影響的研究．中國微生態學雜志,2007,19(5):439-441．

［6］ 吳三明,張萬岱．脾虛泄瀉患者腸道微生態學的初步研究．中國中西醫結合脾胃雜志,1996,4(4):203-204．

［7］ 馮興忠,張婭南,姜欣,等．加味補中益氣湯促進腸道益生菌生長的實驗研究．中國微生態學雜志,2008,20(2):159-160．

［8］ 衛小平．益生菌在小兒頑固性腹瀉中的療效分析．中華全科醫學,2014,12(1):87-89．

［9］ 劉麗莎,王銳,旭日花,等．白術多糖對益生菌的促生長作用及結構分析．食品科學,2010,31(19):124-128．

［10］ 劉艷艷,張 凱等．人參皂苷對 BALB/c 小鼠腸道菌群的影響．現代生物醫學進展,2015,15(6):1041-1045．

［11］ 蔣蘇貞,陳玉珊．干姜醇提取物對腸道平滑肌運動的影響．醫藥導報,2011,30(1):11-14．

［12］ 王本祥．現代中藥藥理與臨床．天津:天津科技翻譯出版公司,2004:428,789．

［13］ 韋書勤,李云梅,趙文．理中湯治療脾胃病的研究進展．光明中醫,2016,31(1):145-147．

［14］ 卞慧敏,周建英．理中湯對實驗動物小腸運動功能的影響．南京中醫學院學報,1993,9(4):33-34．

［15］ 盧蘭,唐漢慶,李曉華等．附子理中湯對脾陽虛大鼠ANP含量、pGC mRNA 表達及胃腸動力學的影響．中國實驗方劑學雜志,2013,19(24):262-266．

［16］ 羊燕群．理中湯改善脾陽虛大鼠吸收功能的PepTI調節機制研究．廣州中醫藥大學,2009．

［17］ 許長照,張瑜瑤．祁白術治療脾虛小鼠對消化器官組化和超微結構的影響．中國中西醫結合消化雜志,2001,9(5):268．

［18］ Brandtzag P,Farstad N,Johansen F E,et al． The B-cell system of human mucosae and exocrineglands．Immunological Reviews,1999, 171(1):45-87．

［19］ 劉敏,周亞濱,孫世林,等．附子理中湯治療脾胃虛寒型胃潰瘍機制的研究．中醫藥學報,2012,40(4):42-44．

［20］ 韋祎,唐漢慶,李曉華等．附子理中湯對脾陽虛證大鼠免疫細胞．中國實驗方劑學雜志,2013,19(21):179-182．

［21］ 柳樹英,楊志華,原睿,等．基于“脾胃學說”探討微生態制劑在小兒腹瀉中的應用．西部中醫藥,2015,28(9):134-136．