晚期結(jié)直腸癌靶向治療進展

張偉 陳震宏★

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是威脅人類健康的疾病之一。近年來，全球CRC的發(fā)病率和病死率急劇上升，據(jù)統(tǒng)計，每年有＞120萬新發(fā)病例及60多萬的死亡病例，總病死率高達45%，CRC的早期確診率較低，約20% 的患者就診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移［1-2］。自上世紀中葉化療實施臨床治療以來，晚期結(jié)直腸癌（mCRC）化療得到了快速發(fā)展。目前公認的mCRC標準化療主要有FOLFIRI 、FOLFOX、XELOX等方案，療效雖然有較大提高，但mCRC 患者5年存活率未見明顯提高。隨著對腫瘤細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及血管生成等深入研究，分子靶向藥物逐漸成為治療mCRC患者重要手段之一。腫瘤的發(fā)生常與某些基因的突變和某些信號通路的激活有關(guān)，而靶向治療藥物就是作用于這些基因及信號通路，從而起到抑制腫瘤細胞的作用，為CRC癌的治療提供了新的方法。以下就是近年來用于治療mCRC常見的靶向藥物。

1 作用于表皮生長因子受體（EGFR）的靶向藥物治療

EGFR單抗可以與EGFR特異性結(jié)合而阻止細胞的有絲分裂，從而誘導(dǎo)細胞調(diào)亡，抑制腫瘤細胞生長和侵襲。常見EGFR單抗有：西妥昔單抗和帕尼單抗。

1.1 西妥昔單抗 西妥昔單抗通過競爭性機制與EGFR結(jié)合，內(nèi)源性配體與之結(jié)合被抑制，從而使受體相關(guān)激酶無法磷酸化，抑制腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲和血管生成。其與EGFR的結(jié)合力遠高于內(nèi)源性配體，大約是后者的6倍左右；西妥昔單抗還可以誘導(dǎo)EGFR進入細胞內(nèi)，導(dǎo)致受體數(shù)量下降；另外通過誘發(fā)抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用，抑制和殺死腫瘤細胞，是最早在臨床上用于治療mCRC的EGFR單抗，對mCRC患者的治療做出巨大貢獻。目前認為西妥昔單抗療效與以下基因有關(guān)：K-RAS、B-RAF和PIK3CA等。研究發(fā)現(xiàn)K-RAS野生型相比突變型對西妥昔單抗更敏感［3］。然而，在RAS野生型mCRC患者中，仍有約50%對靶向治療無明顯效果［4］。原因可能與B-RAF、PIK3CA及Her-2等的狀態(tài)有關(guān)：B-RAF是位于K-RAS下游的一個重要的絲氨酸激酶，Nicolantonio等［5］研究表明B-RAF突變型對西妥昔單抗幾乎無反應(yīng)，相對應(yīng)的B-RAF野生型則效果明顯，而且B-RAF突變只發(fā)生于K-RAS野生型中，其發(fā)生率約10%；PIK3CA 20外顯子突變也會使西妥昔單抗對mCRC治療效果明顯降低，在KRAS野生型的mCRC中，有大約4%左右的患者發(fā)生這種突變；此外Cremolin等［6］研究發(fā)現(xiàn)BRAF基因上不同的密碼子突變也會影響西妥昔單抗對mCRC的療效，密碼子594、596突變患者對西妥昔單的敏感性遠高于BRAFV600E突變者；Martin等［7］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)在K-RAS野生型mCRC患者中接受西妥昔單抗治療時，Her-2過表達組相比正常表達組中位無進展生存期（PFS）2.5個月：7.6個月，中位總生存期（OS）4.2個月：13個月，Her-2的過表達也是降低西妥昔單抗對K-RAS野生型mCRC患者療效的又一因素。因此，臨床應(yīng)用西妥昔單抗時應(yīng)該盡可能完善各項基因檢測，至于各個基因之間潛在的聯(lián)系以及如何做到綜合量化尚待研究。

1.2 帕尼單抗 帕尼單抗作用機制與西妥昔單抗相似，區(qū)別是前者是全人源型而后者是人鼠鉗合型的，所以比西妥昔單抗更能讓人體接受，有研究也證實KRAS野生型較之突變型明顯獲益，因此，在帕尼單抗臨床應(yīng)用中同樣建議行KRAS 基因檢測。然而，帕尼單抗是否與西妥昔單抗一樣需要多基因檢測有待探索。

2 作用于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）的靶向藥物

VEGF、VEGFR在正常組織中低水平表達，但在CRC患者中表達水平明顯升高。VEGF包括VEGF-A～E 5個亞型及胎盤生長因子（PIGF），作用于VEGF及VEGFR的常用代表藥物主要有以下幾個。

2.1 貝伐單抗 貝伐單抗是重組人源化IgG1 單克隆抗體，可競爭性結(jié)合VEGF-A 受體阻斷VEGF-A 活性，抑制下游血管生成過程，進而發(fā)揮抗腫瘤作用。于2004年被FDA正式批準成為用于mCRC靶向治療藥物。多項臨床試驗證實貝伐單抗聯(lián)合化療較單純化療更有效。一線治療效果在AVF2107試驗和NO16966研究中均得到證實［8］。在ECOGE3200［9］研究和 ML18147［10］研究中表明貝伐單抗的二線治療效果良好，且無論一線是否使用過。可見貝伐單抗在mCRC 的治療中一線、二線甚至跨線治療均獲益。

目前RAS基因?qū)ω惙慰汞熜ьA(yù)測存在爭議。Bencsikova等［11］研究分析并未發(fā)現(xiàn)KRAS突變狀態(tài)對貝伐單抗一線治療mCRC的療效有影響。而意大利的一項臨床研究則發(fā)現(xiàn)KRAS野生型mCRC患者更能從貝伐單抗的治療中獲益，即KRAS野生型mCRC患者是貝伐單抗治療的最佳人群［12］。

2.2 阿柏西普 阿柏西普對VEGF-A的親和性是貝伐單抗的100倍［13］，目前多項臨床研究證實阿柏西普聯(lián)合化療對mCRC患者有良好的療效。Van Cutsem等［14］研究證實阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI 對mCRC有良好的耐受性和療效。Pericay等［15］進行的臨床研究也表明阿柏西普聯(lián)合一線改良的 FOLFOX6（modified FOLFOX6，mFOLFOX6）方案明顯優(yōu)于單純mFOLFOX6 組治療mCRC，阿柏西普聯(lián)合一線mFOLFOX6方案組的12個月無進展生存率、總客觀緩解率明顯高于單純mFOLFOX6 組。VELOUR的III期臨床研究［16］的對象是一線使用奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案失敗的mCRC患者，發(fā)現(xiàn)阿柏西普組（阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI）的中位OS、PFS 均較安慰劑組（安慰劑聯(lián)合FOLFIRI）明顯延長，說明在二線治療中阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI方案治療mCRC更加可靠。因此阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI方案可用于經(jīng)奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案治療失敗的mCRC患者。目前關(guān)于阿柏西普療效的生物學(xué)標志物正在探索之中，以實現(xiàn)其對mCRC的精準治療。

以上論述了EGFR單抗及VEGF單抗主要藥物，KRAS突變型mCRC患者不能從EGFR單抗中獲益，NCCN指南［17］推薦KRAS突變型mCRC患者一線治療首選貝伐單抗，那么對于KRAS野生型mCRC患者選哪一種單抗較好尚無定論。另外，兩種單抗作用于不同位點，理論上說二者聯(lián)合應(yīng)用于mCRC患者的療效應(yīng)該更佳。Tol等［18］研究發(fā)現(xiàn)雙單抗（貝伐單抗+西妥昔單抗）聯(lián)合化療組相比一種單抗（貝伐單抗）聯(lián)合化療組的具有較好的OS，但PFS明顯降低，并且雙抗組的3-4級不良反應(yīng)更多，生存質(zhì)量評分低于后者，即在一種單抗的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗可導(dǎo)致PFS縮短，生存質(zhì)量降低和不良反應(yīng)增加。因此兩種靶向藥物不適宜聯(lián)用治療mCRC患者，可能序貫應(yīng)用更為合理，NCCN指南推薦序貫應(yīng)用這兩種單抗［17］。

2.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼作用涉及多個靶點，除VEGFR之外，還對包括 TIE-2、RAF-1、BRAF、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR和FGFR在內(nèi)的多個癌基因和腫瘤微環(huán)境激酶具有抑制活性作用，而腫瘤的產(chǎn)生多是以上基因協(xié)同作用的結(jié)果。2012年FDA批準該藥用于治療既往接受過標準化療以及抗VEGF、EGFR治療K-Ras野生型的mCRC患者。目前關(guān)于瑞戈非尼療效的生物學(xué)標志正在探索中，期待其對mCRC實現(xiàn)個體化治療，除了瑞戈非尼外，還有很多新的多靶點藥物正在臨床試驗中。

3 免疫靶向藥物

免疫靶向藥物主要有納武單抗、帕母單抗等。二者都是一種完全人源化的靶向PD-1抗體，一項針對復(fù)發(fā)性實體瘤的初步I期臨床試驗錄入了39例復(fù)發(fā)的實體瘤患者，包括14例CRC患者，其中一個CRC患者接受了5次3mg/kg納武單抗治療，其CR狀態(tài)維持長達4年［19］。有研究表明帕母單抗療效與堿基錯配修復(fù)能力相關(guān)，對于修復(fù)能力缺陷的腫瘤患者，20周PFS達到78%，而具有修復(fù)能力的患者，無1例PFS達到20周［20］。以上一些初步的臨床試驗表明，免疫治療也能夠?qū)Σ糠謒CRC患者有一定治療效果。目前，多項有關(guān)CRC免疫治療的臨床試驗正在進行，期待CRC免疫治療更加完善。

4 左右半結(jié)腸靶向治療的差異

左右半結(jié)腸癌在分子特征、致癌機制、臨床特征、治療療效、生存預(yù)后等方面均存在差異，這些差異對于治療方案的選擇有較大幫助。有研究顯示，原發(fā)于左半結(jié)腸癌中，西妥昔單抗對比貝伐珠單抗獲得了更長的生存期限，而反之則相反，該現(xiàn)象在FIRE-3，AVF2107研究中得到了證實［21］。西妥昔單抗較之貝伐珠單抗在療效上受到了左右半結(jié)腸不同分子表達特征的影響更明顯，從而使得接受西妥昔單抗治療的患者更加的精準，符合精準治療的理念。2017 V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》將抗EGFR靶向治療在一線治療中的使用限制在“僅限于原發(fā)瘤位于左側(cè)結(jié)腸者［17］，這是新指南重大更新。

5 小結(jié)與展望

CRC靶向治療經(jīng)歷從EGFR單抗、VEGF單抗到多靶點磷酸激酶抑制劑以及免疫靶向的發(fā)展，已經(jīng)取得比較滿意臨床效果，但是仍有較多未知領(lǐng)域有待研究：各靶點之間的聯(lián)系、協(xié)同如何把握；免疫靶向治療的不夠成熟。要求我們對mCRC患者進行全面的基因檢測，力求更精準的靶向治療。相信未來對mCRC患者的靶向治療一定會取得更加令人滿意的效果。

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