醫用增材制造醫療器械的質控重點與標準化工作進展

韓倩倩 李茂 王春仁 楊昭鵬

【提要】 可利用3D打印技術制造的醫療器械種類包括齒科器械、骨科器械和心血管器械等。由于技術的獨特性，應該從工藝全環節對3D打印的醫療器械展開質量控制研究，涵蓋原材料、工藝驗證、設備、數據傳輸和風險管理等。此外，也有必要建立評價方法的相關標準和質量控制標準。質量控制研究和標準化工作有助于推進增材制造技術在醫療領域的安全有效應用。本文對醫用增材制造醫療器械質量控制的關鍵點和標準化工作的進展進行闡述，以期為該行業的研發提供幫助。

醫用增材制造技術（3D打印）是生物醫用材料學、工程學和生命科學交叉匯融并迅速發展的新興制造學科。現階段，3D打印技術可以應用于手術演練模型的制造、個性化骨科植入醫療器械的制造，以及組織工程支架的制造。組織工程支架打印結合細胞打印，為再生醫學領域中復雜結構的組織和器官的構建帶來了希望[1-2]。

目前，3D打印的具體成型技術有8種。①擠出成型技術，精確度20～100 μm，可打印液體類材料和凝膠類材料，應用于高分子類復雜結構醫療器械的制造和手術演練模型的構建；②噴墨式成型技術，精確度50 μm，可打印高分子材料和陶瓷材料，應用于齒科產品的制造；③光固化成型技術，精確度0.5～50 μm，可用于打印凝膠、高分子和陶瓷復合材料；④激光/電子束熔融成型技術，精確度5～10 μm，可打印金屬材料，應用于骨科植入物的制造；⑤三維拼裝成型技術，精確度100 μm，可打印凝膠高分子和陶瓷復合材料；⑥熔融層積成型技術，精確度100 μm，可打印熱敏樹脂及復合材料；⑦選區激光燒結技術，精確度50 μm，可打印高分子和陶瓷材料；⑧生物激光打印技術，精確度10 μm，可打印液體和凝膠類材料[3]。

3D打印技術應用于醫療器械制備有其獨特的技術優勢。首先，可加工材料的范圍廣，金屬、高分子、凝膠甚至液體類材料都可通過3D打印成型為醫療器械產品；其次，可制造精密復雜結構和個性化結構。醫療器械種類繁多，很多器械具有獨特、精密、復雜結構，對其用途的發揮至關重要。3D打印技術可以精確控制內部復雜結構，使工藝的可控性增強[4]。

醫用增材制造技術可分為4個技術應用層次。第一，個體化體外模型制造，例如在進行腦膠質瘤手術前進行模擬，將有助于提高手術操作的精準性；第二，個性化植入體制造，如骨科、齒科等個性化植入體的制造；第三，可降解組織工程支架制備；第四，細胞三維結構體的體外構建，即細胞打印技術。在個性化體外模型制造領域，手術演練模型被界定為二類醫療器械，已經有3D打印技術制備的下頜骨手術演練模型和肝腫瘤切除模型應用于臨床。在個性化植入體制造方面，個性化的骨科植入物已用于骨腫瘤切除后的骨組織修復。可降解組織工程支架制備方面，有可降解的3D打印腦膜修復材料；細胞3D打印可應用于體外構建組織工程血管和腫瘤藥物篩選應用模型的制備[5-6]。

1 醫用增材制造技術在國內外的監管現狀

該技術在醫療領域應用的巨大前景得到了各國的高度重視，歐盟和美國均正在積極設立專項研究計劃，推動3D打印技術的應用和相關標準法規的建設。2017年12月5日，美國FDA正式發布的Technical Considerations Additive For Manufactured Devices（FDA指南草案-增材制造醫療器械的技術考量），相當于中國技術審評的指導原則，詳細地說明了應用3D打印技術制造醫療器械應該考慮到的風險和要求。2007年，歐盟批準了由EMB技術制備的關節臼杯的上市。

我國一直重視醫用增材制造技術在醫療領域的發展。增材制造骨科植入物2014年在中國被列入 《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械》。2017年12月，中國食品藥品檢定研究院（中檢院）成立醫用增材制造標準工作組，展開對醫用增材制造技術的標準化研究和行業標準的制定計劃。2018年3月，國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心發布《定制式增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則（征求意見稿）》，旨在鼓勵醫療器械的創新發展，為申請人進行定制式增材制造醫療器械產品的注冊申報提供技術指導，同時也為食品藥品監督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

2 增材制造醫療產品的質量控制重點

2.1 數據和軟件的驗證

論證應涵蓋患者影像數據采集和處理、三維建模的整個過程，包括軟件的兼容性、數據轉換正確性和完整性。應選取最差情況測試所有文件轉換過程，確保預期性能。應當明確所使用軟件的名稱和版本號。

2.2 原材料質量控制

應建立對打印原材料的表征技術和標準，包括原材料的化學成分和組成、微觀結構、粉末流動性等。

2.3 設備改裝的合理性

3D打印設備用于醫療產品的打印時，往往要經過改裝。對于改裝的合理性和效果要經過驗證。

2.4 工藝穩定性的驗證

打印過程中，每個工藝環節要建立驗證方法。

2.5 制造和臨床經驗的匱乏所帶來的風險

對于3D打印技術用于醫療領域，現階段還處于不斷探索和驗證的階段。很多應用和制造環節存在的問題尚未完全發現。在應用過程中，要貫徹風險管理的原則，分析風險因素，盡量避免風險的發生。

2.6 診斷、制造、治療全過程的合理銜接

對于個性化定制的3D打印產品，要關注從診斷、采集數據、建模、打印全過程的銜接，避免因銜接不合理導致的產品缺陷和不安全因素。

2.7 亟需建立的標準

包括：原材料性能驗證標準；設備性能驗證標準、軟件的驗證和確認標準；加工工藝穩定性驗證方法的標準；臨床三維數據采集、建模、輸出的可靠性和穩定性標準；成品安全性和有效性確認的檢測方法的標準。

3 醫用增材制造技術在國內外的標準化研究進展

在機械工業增材制造領域，國際標準化組織增材制造技術委員會[TC261技委會（ISO/TC261）]和美國材料與試驗協會[42技委會（ASTM F42）]從事相關的標準化工作。但是他們的工作僅圍繞機械工業和航天領域的增材制造，沒有涉及醫療領域。ISO/TC261分為4個工作組：術語、方法、過程和材料，以及測試方法和數據處理。ASTM分為試驗方法、設計、材料和工藝工程、環境健康和安全、工藝實現、術語、設計策略等。這兩個技委會針對3D打印技術出臺了3項行業標準，涵蓋廣義技術分類、定義及過程數據處理。對于基本加工過程、原材料和材料性能等標準，目前在國際上也處于缺乏狀態。醫用增材制造領域，現在國際上尚處于空白狀態。我國的國標委已批準中機生產力促進中心成為ISO/TC261在國內的技術對口單位，以P成員身份參加相關國際標準化活動。但是，其標準化活動主要圍繞機械工業和航天領域，同樣未涉及醫療領域。目前，中檢院正在著重進行3D打印用于醫療領域的質量標準的推進工作。中國食品藥品檢定研究院自2015年開始籌備全國醫用增材制造標準化技術委員會，研制標準體系，現以工作組的形式推進，為成立技術委員會奠定基礎。

4 醫用增材制造標準化工作的必要性和重要性

標準化工作的重要性毋庸置疑，確立標準，行業有據可依，審評審批也有據可依，否則無法評判正確與否。希望通過標準化工作，能夠為國家監管部門設立相關的監管法規，并為行業交流提供平臺。標準化工作的推進主要涉及以下幾個方面：①促進我國增材制造技術產業化進程；②加強與其他國家及組織在標準化工作方面的交流與合作；③為國家監控部門建立監管的相關法規提出建設性意見；④為制定特殊風險分析、風險控制等法規性指導原則提供技術支持；⑤建立技術和方法，原材料標準、設備標準和工藝標準。

推進醫用增材制造標準化工作符合國家戰略發展需求。

《國務院關于加快培育和發展戰略性新興產業的決定》的第五項中，強調“完善標準體系和市場準入制度，加快建立有利于戰略性新興產業發展的行業標準和重要產品技術標準體系，優化市場準入的審批管理程序”。2015年2月，工業和信息化部、發改委、財政部等研究制定的《國家增材制造產業發展推進計劃》中提出：研究建立支撐體系、完善扶持制度，形成較為完善的產業標準體系。

推動醫用增材制造標準化工作符合行業戰略發展需求。增材制造技術在醫療領域的應用有多種生產和成品產量控制上的新需求，標準化工作一定要及時跟上。新技術引發新風險，亟需建立標準化評價方法。增材制造技術在醫療領域的應用有其獨特性，有必要成立獨立的標準化技術委員會。

5 結語

醫用增材制造技術是國家科技和公眾輿論的關注點，隨著這項技術具體應用于產品制造，很多具體工藝環節需要建立標準化的評價方法和驗證方法。針對3D打印醫療器械的質量評價方法展開研究，培養人才，推動標準化工作的開展。監管機構、標準化組織和各個利益相關方應站在全行業高度，互為補充和聯合，才可以確保標準化工作有實質性的進展，從而實現以標準引領行業和技術的健康有序的發展。