以重度肺動脈高壓為首發表現的干燥綜合征1例臨床分析

衛麗君 李軍霞 柴改琴 孫曉濤

1.山西醫科大學第二臨床醫學院，山西太原 030001；2.山西醫科大學第二醫院風濕免疫科，山西太原 030001

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是肺循環高壓 （pulmonary hypertension，PH ）5類中的第Ⅰ型[1]，PAH是由多種因素如肺動脈持續收縮、纖維化、肥厚等引起的肺動脈壓升高，進而出現一系列臨床病理綜合征。往往表現為進行性疾病過程，如不及時的控制和治療，可導致右心衰竭，最終死亡[2]。結締組織病相關性肺動脈高壓（CTD associated PAH，CTD-PAH）屬于Ⅰ型PAH，即動脈性肺動脈高壓，包括系 統性紅 斑狼 瘡 （systemic lupus erythematosus，SLE） 、系統性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）、類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、原發干燥綜合征（primary Sjogren’s syndrome，PSS）、多發性肌炎/皮肌炎（polymyosits/dermatomyosistis，DM/PM）、混合性結締組織病（mixed connective tissue disease，MCTD），以及許多其他結締組織病相關肺動脈高壓。2014年，中國一項研究顯示PSS-PAH占CTD-PAH 16%的比例[3，4]。與特發性肺動脈高壓相比，CTD-PAH患者的臨床癥狀更重、對靶向藥物的治療反應更差、死亡率更高[5]。綜上，PSS-PAH是一種患病率不容小覷，預后不良的疾病，現將我科收治的一例以重度肺動脈高壓為首發表現的干燥綜合征病例報道如下，以提高對該病的認識及重視。

1 臨床資料

患者，女，30歲，主訴活動后氣短3年。2014年10月出現活動后氣短，逐漸加重，12月28日突發左側胸部針刺樣疼痛急診入院，查體：肺動脈瓣聽診區P2心音亢進，肺、腹未見異常體征。行胸部正位片示肺動脈段突出，右心擴大；心臟彩超示右房、右室增大，右室壁增厚，肺動脈壓力增高（85 mmHg）。肺功能測定：小氣道輕度阻塞性病變，肺通氣功能稍減退，肺彌散功能稍減退。肺通氣灌注顯像排除肺栓塞改變。實驗室檢查：抗核抗體1：1280NS，抗SSA抗體強陽性，抗Ro-52陽性，IgG升高，補體C4降低。唾液流率0.06 mL/min。淚液分泌試驗（Schirmer試驗）右10 mm，左7 mm；淚膜破裂時間右10 s，左9 s。追問病史無明顯口干、眼干癥狀，診斷為原發干燥綜合征、重度肺動脈高壓，給予激素聯合免疫抑制劑、抗凝及降壓治療，復查肺動脈壓下降至43 mmHg，胸痛癥狀緩解，仍有活動后氣短，之后維持藥物治療。2015年8月復查心臟彩超監測肺動脈收縮壓為97 mmHg。2016年1月因雙下肢水腫就診于北京阜外心血管病醫院，行右心漂浮導管試驗，測肺動脈平均壓63 mmHg，診斷為“結締組織病相關性肺動脈高壓，右心衰竭，心功能Ⅲ級”，給予強心、利尿、降壓治療后心功能改善。藥物治療：醋酸潑尼松30 mg/d（逐漸減至 10 mg/d）口服，來氟米特10 mg/d口服，環磷酰胺0.4 g/3周靜點，先后應用降壓藥物（左氨氯地平片、貝前列腺素鈉、西地那非、他達拉非、波生坦）降壓治療，以及強心、利尿治療。之后定期復查心臟彩超監測肺動脈收縮壓波動于95～98 mmHg。患者對青霉素、造影劑、花粉、蒿草過敏。家族史中母親患日光性皮炎，大姨患系統性紅斑狼瘡，三姨患強直性脊柱炎。

2 討論

該患者 Schirmer試驗（+）（≤10 mm/5min），唾液流率（+）（≤1.5 mL/15 min），抗 SSA 抗體強陽性，根據2002年修訂的干燥綜合征國際診斷（分類）標準[6]，符合Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ3條陽性，診斷原發性干燥綜合征成立。肺動脈高壓的診斷按照超聲心動圖監測：肺動脈收縮壓≥40 mmHg診斷為肺動脈高壓；肺動脈收縮壓>70 mmHg，伴有胸悶、呼吸困難或在上述基礎上出現右心衰竭為重度。該患者重度肺動脈高壓診斷明確。

原發性干燥綜合征（PSS）是一種以侵犯外分泌腺尤以淚腺、唾液腺為主的慢性系統性自身免疫病，是最常見的彌漫性結締組織病（CTD）。我國人群患病率為0.29%～0.77%[7]，以女性多發（男/女約為 1：9），發病年齡平均40歲。首發癥狀以口干癥、眼干癥為最常見，累及肺部病變時以間質性肺病多見，PAH的發生率為5%[8]。PAH主要以進行性肺動脈壓力升高進而導致右心功能衰竭為臨床特點，起病隱匿，癥狀缺乏特異性，臨床上常常被忽視[9]，病情進展快，嚴重的PAH治療困難，預后差[10]。目前國內外有關PSS-PAH文獻報道多集中于超聲心動圖診斷的小樣本病例分析和個案報道。Zhao J等[9]對190例CTD相關PAH患者的隊列研究發現PSS-PAH的發生率為15.3%，低于系統性紅斑狼瘡（58.4%）和系統性硬化癥（26.3%），PAH增加了CTD患者的死亡率。PAH作為CTD的并發癥可單獨存在，也可伴發肺間質疾病存在。李杰等[11]對59例CTD-PAH臨床研究發現肺間質纖維化有加重PAH的趨勢，此外，發病年齡越早，肺動脈壓力越高，提示年輕CTD患者出現PAH，病情會較重。

PSS-PAH的發病機制目前尚不明確，可能與以下因素相關：肺血管炎、氣道肺間質病變導致肺血管痙攣、肺阻力增加、肺血管床儲備減少、高凝狀態、肺動脈血栓形成以及免疫復合物沉積，最終導致動脈管腔狹窄、閉塞[12]。血清學方面抗核抗體，抗SSA和抗RNP抗體、類風濕因子和高球蛋白血癥與PAH相關，而且低補體血癥及高球蛋白血癥是PSS-PAH最有力的預測因子，研究最終認為肺血管病變、B細胞活化和自身免疫反應共同參與了PSS-PAH的病理生理過程[13-14]。在對免疫遺傳的研究測定中，發現 HLA-DR3、HLA-B8與PSS相關。該患者多種自身抗體（抗核抗體、抗SSA抗體、抗Ro-52抗體）陽性，IgG升高，補體C4降低，有多位親屬患有風濕性疾病，提示該患者存在很強的自身免疫病遺傳基礎及自身抗體參與PSSPAH的發病。

PSS-PAH的臨床表現似乎可分為以下兩類：PSS后期伴發PAH：這類患者以口眼干、猖獗齒等干燥綜合征的典型癥狀為首發表現，在病程后期逐漸進展出PAH，多為50歲左右的中年女性，診斷為PSS后出現乏力、呼吸困難等非特異性癥狀，有69%患者在PAH發病后1年多的時間被發現，而大部分患者則在PAH發病后34個月內被發現[13，15]。PSS早期并發PAH：這類患者以氣促、胸悶、胸痛等PAH相關癥狀起病，發現肺動脈高壓后在原發疾病篩查時發現PSS，而口干、眼干等干燥癥狀不明顯。該患者發病年齡為30歲，無干燥癥狀，以PAH相關臨床表現（活動后氣短、胸痛）為PSS首發癥狀，發病2個月內即進展為重度，經積極治療后肺動脈收縮壓持續居高，病情重，預后不容樂觀。因此出現PAH相關臨床癥狀就診于心內科或呼吸科的患者，應詳細詢問病史及全面查體，積極評估與PSS及其他CTD相關的臨床癥狀和體征，完善自身抗體篩查，并在風濕醫師的協助下進一步確診CTD，以免漏診誤診，延誤治療。對已經診斷PSS或其他CTD的患者，即使在疾病早期也應重視PAH的篩查。超聲心動圖簡單經濟、無創、易重復，可作為一種常規篩查手段。

PSS-PAH既有原發病PSS的基礎，又有PAH的特征，所以臨床上同時治療PSS和PAH是常用的選擇。針對原發病，使用激素和免疫抑制劑治療。而對于PAH，目前的治療策略大多來源于特發性肺動脈高壓，在氧療、強心、利尿和抗凝等基礎治療之上，單用或聯合應用靶向藥物治療，包括鈣離子拮抗劑、前列腺素類、內皮素受體拮抗劑（如波生坦）、磷酸二酯酶抑制劑（如西地那非）。但以上對PSS-PAH或CTDPAH治療的療效及遠期預后目前尚缺乏可靠有效的數據支持，因此無統一、有效的針對CTD-PAH的治療措施。該患者經早期聯合應用靶向藥物降壓治療后臨床癥狀改善，肺動脈收縮壓下降，但后期彩色多普勒超聲監測肺動脈壓持續居高，且很快進展到右心功能衰竭，預后不容樂觀，探索有效的治療策略將是我們今后的重點研究方向。

綜上，原發干燥綜合征累及肺血管引起的PAH病情復雜，治療難度大，預后差。所以對于有風濕性疾病家族史的年輕女性患者，出現不明原因的活動后氣短等癥狀，應警惕結締組織病引起的肺動脈高壓，以期早診斷、早治療、改善預后。

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