益生元對肥胖相關(guān)腸道微生態(tài)的影響

張 蓉，費宇行，曾 強(qiáng)

肥胖發(fā)病率在過去的幾十年中不斷增加[1],據(jù)統(tǒng)計每年有2 800萬人死于超重或肥胖的并發(fā)癥。預(yù)計到2030年,全球肥胖人數(shù)將增至5.73億[2]。除了環(huán)境、遺傳、基因、社會、經(jīng)濟(jì)等原因,腸道菌群成為肥胖發(fā)病機(jī)制的最新研究熱點。2004年,B?ckhed等[3]研究發(fā)現(xiàn),腸道中存在的共生微生物組具有影響宿主從食物中獲取能量的能力。其后研究結(jié)果表明腸道菌群的失調(diào)可能是誘發(fā)肥胖等代謝性疾病的重要內(nèi)源性因素[4]。與人類共生的腸道菌群不僅在消化、免疫和抗病方面具有不可替代的作用,而且與非傳染性的代謝失衡相關(guān),特別是可以通過調(diào)節(jié)宿主脂肪吸收、儲藏的相關(guān)基因,影響其能量平衡。

與人類共生的微生物數(shù)量龐大,主要分布在人類的皮膚、口腔、胃腸道中,腸道微生物是與人類共同進(jìn)化形成的極為復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)。人體內(nèi)腸道菌群主要由9個門的細(xì)菌和一種古菌組成[5],主要菌種由厚壁桿菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門組成,其中厚壁桿菌門和擬桿菌門所占比例超過90%[6]；腸道微生物的生理作用包括：消化食物中的大分子營養(yǎng)物；合成有益的營養(yǎng)物質(zhì)；刺激腸道建立有效的免疫防御屏障；促進(jìn)腸道黏膜細(xì)胞更新；維持菌群平衡,抑制致病菌入侵。在食物、抗菌素等多因素影響下,此種微生態(tài)環(huán)境可發(fā)生改變。人體及動物研究均證實,體重變化與腸道微生態(tài)菌群構(gòu)成密切相關(guān)[7-8]。

1 益生元定義

1995年,Gibson、Roberfroid首先提出益生元概念,2015年,Bindels等[9]將其完善。益生元是一種無生命的食物成分,泛指不易被宿主消化吸收,可以通過改變微生物的生長條件促進(jìn)有益菌生長的物質(zhì),包括低聚果糖(fructo-oligosaccharides,FOS)、低聚半乳糖(galactooligosaccharides,GOS)、菊粉以及人乳低聚糖、抗性淀粉、果膠、阿拉伯木聚糖、全谷物、膳食纖維以及具有調(diào)節(jié)腸道菌群作用的非碳水化合物。目前常見的益生元有乳果糖、FOS。

近年來,腸道微生態(tài)制劑的作用得到廣泛關(guān)注。微生態(tài)制劑主要成分為對宿主無害的正常微生物群成員及其代謝產(chǎn)物以及促進(jìn)生理菌群生長繁殖的物質(zhì),主要作用為調(diào)共確定節(jié)微生態(tài)失衡。主要包括3大類型：益生元制劑、益生菌制劑及合生元制劑。

2 益生元的作用

2.1 益生元與腸道菌群 腸道菌群包含約500～1 000個菌種,細(xì)菌總數(shù)高達(dá)1013～1014,為人體自身細(xì)胞總數(shù)的10倍,而基因數(shù)是人類基因組數(shù)的100倍[10-11],人體腸道微生物主要集中在結(jié)腸,被認(rèn)為是世界上密度最高的微生物群落,密度達(dá)1011～1012細(xì)胞/mL[12-13]。擬桿菌門是人體腸道內(nèi)菌群數(shù)量最大的微生物類群之一,主要功能是降解人體難以利用的植物多糖[5],可以強(qiáng)化結(jié)腸內(nèi)腸黏膜屏障,降低結(jié)腸內(nèi)環(huán)境pH值,抑制有害菌的生長,防止腸道功能紊亂,抑制結(jié)腸炎癥反應(yīng)。攝食益生元菊粉后短時間內(nèi)便可顯著提高腸道普氏菌的豐度[14]。Anhê等[15]發(fā)現(xiàn)多酚能增加小鼠腸道中疣微菌科細(xì)菌的數(shù)量而改善代謝綜合征。葡萄多酚升高擬桿菌門/厚壁菌門的比例,改善飲食誘導(dǎo)的肥胖和代謝性疾病[16]。肥胖者腸道菌群中疣微菌屬豐度與人類體重呈負(fù)相關(guān),在肥胖小鼠中其豐度明顯降低[17]。疣微菌門的Akkermansia muciniphila菌(簡稱Akk)也發(fā)揮著益生菌的作用。膳食中的多酚可促進(jìn)腸道細(xì)菌Akk生長,減輕高脂飲食導(dǎo)致的代謝綜合征。低聚果糖益生元能促進(jìn)其在腸道內(nèi)Akk的豐富度,增加回腸中內(nèi)源性大麻素的水平,抵消高脂飲食引起的結(jié)腸黏膜屏障的功能紊亂[18]。喂食有活性的Akk可改善高脂飲食誘導(dǎo)包括肥胖、代謝性內(nèi)毒素血癥、輕度炎癥、胰島素抵抗等代謝性疾病,說明該菌有助于維持腸道屏障的完整性和腸道激素的正常分泌[18]。肥胖個體中厚壁菌與擬桿菌的比例增加[19]。Celestin等[20]在羊乳或牛乳中添加FOS可促進(jìn)發(fā)酵過程中雙歧桿菌的增殖。Everard等[21]長期飼喂含益生元低聚果糖的飲食的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的遺傳性肥胖小鼠,發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)厚壁菌門細(xì)菌減少,擬桿菌門細(xì)菌增加。健康成年志愿者人群觀察[22]發(fā)現(xiàn)FOS可增加腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、腸桿菌和腸球菌數(shù)量；減少產(chǎn)氣莢膜梭菌數(shù)量[23],可增加嬰兒腸道中雙歧桿菌的增殖。

Vulevic等[24]對每個人至少有3種代謝綜合征的肥胖者進(jìn)行實驗,實驗者被隨機(jī)安排每天服用5.5 g GOS或者麥芽糊精,12周后GOS組糞便中雙歧桿菌明顯增加,擬桿菌屬、溶組織梭菌減少。在母鼠的高脂飼料中添加寡糖,可以增加糞便中雙歧桿菌屬豐度,降低母鼠體重和體脂積累[7]。Everard等[22]通過給予肥胖小鼠飼喂益生元改善腸道菌群平衡后,小鼠出現(xiàn)抗肥胖、抗糖尿病、抗氧化、抗炎的表現(xiàn)。

2.2 益生元與糖、脂類代謝 研究發(fā)現(xiàn)FOS可減少低密度脂蛋白和提升高密度脂蛋白的含量[23],可一定程度上增加抗食欲肽水平、增加益生菌數(shù)量、降低胰高血糖素水平[25]。Everard等[22]發(fā)現(xiàn)FOS可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群而改善T2DM遺傳性肥胖小鼠的糖耐量,降低脂肪含量,提高瘦素敏感性。在糖尿病大鼠模型中,GOS可以增加腸道內(nèi)乳桿菌,減少大腸桿菌,同時改善其胰島素抵抗癥狀,降低血糖化血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇以及肌酐和尿素含量[26]。研究報道,腸道有菌動物排泄膽固醇的含量明顯高于無菌動物,相同膽固醇飼料喂養(yǎng)的無菌和有菌動物,無菌動物血液中膽固醇水平是有菌動物的2倍,提示腸道菌群可以影響膽固醇吸收[27]。Chonan等[28]發(fā)現(xiàn)卵巢切除大鼠總血清膽固醇含量偏高,但攝入GOS后,產(chǎn)生了顯著的低膽固醇效應(yīng),而血清中高密度脂蛋白膽固醇也明顯提高,說明功能性低聚糖GOS能夠降低血清總膽固醇濃度。雄性小鼠的總體脂肪含量明顯高于雌性,而無菌雄、雌性小鼠并未出現(xiàn)以上這種脂肪差異現(xiàn)象,由此推測腸道菌群可能抑制脂肪生成,調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。

腸道菌群還可以通過發(fā)酵可溶性膳食纖維產(chǎn)生短鏈脂肪酸,短鏈脂肪酸通過抑制肝脂肪合成酶活性降低血清甘油三酯和膽固醇的水平[6,29],促進(jìn)加速降解膽固醇的膽固醇氧化酶的產(chǎn)生,提高肝臟膽固醇的利用率,增加膽汁酸合成,降低血清膽固醇[30]。腸道菌群可以調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子、元件結(jié)合蛋白等基因和酶來調(diào)節(jié)血脂[31-33]。

低聚木糖不被胃酸及消化酶降解,也不被腸黏膜吸收,能量利用值極低。Vulevic等[24]選用了45名至少存在3種代謝綜合征的癥狀肥胖者(16男,29女)進(jìn)行臨床研究。在第1個12周的觀察期內(nèi),實驗者被隨機(jī)安排每天服用5.5 g GOS或者麥芽糊精,12周后GOS組甘油三酯指數(shù)、總膽固醇指數(shù)、胰島素指數(shù)都有明顯的改善；另一項26名糖尿病患者的臨床觀察也得到類似的結(jié)果,同時降低血糖及糖化血紅蛋白水平[34]。

對益生元中的多酚、菊粉、果膠等的研究也顯示其不同程度對糖、脂代謝的有益作用。

2.3 益生元與腸道激素 胃腸道激素是胃腸道和下丘腦之間的重要遞質(zhì),參與機(jī)體的營養(yǎng)、攝食與能量平衡等,可通過調(diào)節(jié)攝食行為來控制能量動態(tài)平衡；腸道激素與肥胖、糖尿病之間關(guān)系也是研究的熱點之一。與能量代謝密切相關(guān)的腸道激素主要有：胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素激素(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)、腦腸肽激素(ghrelin)、胰多肽(pancreatic polypeptide,PP)、YY肽等。益生元可以通過胃腸肽的合成、釋放調(diào)節(jié)機(jī)體食欲和能量代謝[35]。

在肥胖動物模型中發(fā)現(xiàn),飲食中增加10%FOS可以增加GLP-1的釋放,從而抑制食欲；在GLP-1受體缺陷的動物模型中也得到證實[36]。FOS能使Wistar大鼠盲腸和結(jié)腸中高血糖素原基因水平增加,近端結(jié)腸中的GLP-1和GLP-2濃度增加,門靜脈中GLP-1濃度增加而二肽基肽酶-4和活性胃饑餓素濃度降低[37]；FOS能增加ob/ob小鼠門靜脈中活性GLP-1、胰島淀粉樣肽和GLP-2的濃度,降低門靜脈中總GIP和PP的濃度[38]。寡糖不能改變血漿胃饑餓素水平和結(jié)狀神經(jīng)節(jié)大麻素受體1的表達(dá),但可降低血漿GIP和升高酪酪肽水平[39]。

一項臨床試驗研究觀察到,21 g/d FOS可以增加血YY肽濃度同時降低腦腸肽水平,12周內(nèi)超重和肥胖的男性和女性食物的攝入量,體重、脂肪量(尤其是軀干脂肪)減少[40]。隨后評估16 g/d的菊粉和FOS混合物在12周中對肥胖女性影響,也得到類似的結(jié)果[41]。

2.4 益生元與炎癥反應(yīng) 肥胖是一種低度炎癥反應(yīng),腸道也是合成大量炎癥因子的器官。Cani等[42]發(fā)現(xiàn)高脂肪喂養(yǎng)的小鼠和注射低劑量提純脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)的小鼠,使2者血液中LPS水平相同,結(jié)果2組小鼠的炎癥反應(yīng)和肥胖程度相似,認(rèn)為LPS是觸發(fā)代謝失調(diào)的因子。此研究發(fā)現(xiàn)血漿中LPS的增加與腸道菌群的變化(革蘭氏陰性菌與革蘭氏陽性菌在高脂肪喂養(yǎng)時比例增加)密切相關(guān),提出了腸道菌群改變促使肥胖發(fā)生機(jī)制的假說,即高脂飲食通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu),引起代謝性內(nèi)毒素血癥。在另一項研究中[43],通過對高脂膳食喂養(yǎng)的小鼠飼喂益生元-寡果糖來改善腸道內(nèi)雙歧桿菌的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)喂寡果糖的高脂組小鼠雙歧桿菌、內(nèi)毒素水平均可恢復(fù)到正常水平。

Morel等[44]發(fā)現(xiàn)FOS豐富的菊粉與安慰組比較,可以降低T2DM女性體內(nèi)白介素-6和腫瘤壞死因子；補(bǔ)充GOS可以降低超重成人體內(nèi)的C反應(yīng)蛋白。一項針對123名肥胖受試者采用含有大量膳食纖維的全糧谷物進(jìn)行干預(yù)研究發(fā)現(xiàn),干預(yù)后血壓、肝功能、血脂、糖代謝、炎癥指標(biāo)和腸道菌群的結(jié)構(gòu)得到顯著改善[45]。Dewulf等[46]對30例肥胖婦女給予3個月的菊粉和FOS混合物和安慰劑的雙盲實驗,發(fā)現(xiàn)實驗組雙歧桿菌和普拉梭菌的細(xì)菌數(shù)量增加,且與血清內(nèi)毒素水平呈負(fù)相關(guān)。

腸道微生態(tài)受多種因素影響,是一個復(fù)雜、多變的生態(tài)環(huán)境,其動態(tài)平衡與機(jī)體健康及疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。腸道微生物的組成及代謝活性是腸道微生態(tài)平衡的關(guān)鍵。目前,益生元對改善宿主健康的機(jī)制多局限于單一物質(zhì)對某一項功能的研究,研究應(yīng)用水平仍存在許多不足。腸道微生態(tài)環(huán)境的改善,應(yīng)把腸道菌群作為一個整體來研究,益生元中多種物質(zhì)對腸道菌群數(shù)量和代謝的影響及機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明。