甲狀腺惡性腫瘤與橋本甲狀腺炎之間的關(guān)系

黃艷艷，王園園，明 佳 （重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院甲乳外科，重慶400010）

0 引言

甲狀腺惡性腫瘤（thyroid cancer，TC）是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，主要包括乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma， PTC）、濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma， FTC）、髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）和未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC），其中PTC和FTC為分化型甲狀腺癌，分別占全部甲癌的70%和15%以上，MTC和ATC分化程度較低，分別約占全部甲癌的3%和5%［1］。橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）也叫慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis， CLT），是最常見的甲狀腺自身免疫性疾病。HT是一種以自身甲狀腺組織為抗原，甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）為抗體的慢性自身免疫性疾病，使甲狀腺產(chǎn)生淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤甚至纖維組織增生，破壞甲狀腺上皮細(xì)胞，導(dǎo)致HT的形成［2］。臨床病理發(fā)現(xiàn)在TC組織周圍常有自身免疫性炎細(xì)胞浸潤，如淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及肥大細(xì)胞等［3］。因此，有推斷認(rèn)為炎癥可能與TC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，但其對腫瘤是促進(jìn)作用還是抑制作用，存在很大爭議。

1 HT與PTC的臨床關(guān)系概述

Dailey等［4］在1955年第一次提出HT和PTC可能存在某種聯(lián)系，即慢性炎癥可能引起甲狀腺腫瘤的形成。關(guān)于慢性炎癥與癌癥之間的關(guān)系最早在1863年由Virshow提出，他發(fā)現(xiàn)有大量的白細(xì)胞浸潤在腫瘤組織中，據(jù)此提出一個假說：腫瘤可能發(fā)源于免疫炎癥，且炎癥會成為腫瘤生長的微環(huán)境，給腫瘤細(xì)胞的繁殖和生長準(zhǔn)備條件。隨后，一些臨床及流行病學(xué)的調(diào)查也證實(shí)了他的假說，比如腸道慢性炎癥性疾病和結(jié)腸腺癌，慢性乙型肝炎、丙型肝炎和肝癌，慢性食管炎和食道癌等，這些慢性炎癥病變被證實(shí)為癌前病變，這為炎癥與癌之間關(guān)系的確立提供了有力證據(jù)［5］。關(guān)于HT是TC的癌前病變的推斷主要有三個方面的原因：①HT中合并PTC的患者要多于普通人群；最近一項meta分析［6］表明PTC在HT中的發(fā)病率為0.12%～96.7%不等，不同文獻(xiàn)中PTC在HT中發(fā)病率差異很大，這可能與選擇偏倚有關(guān)，該研究共包括三方面的文獻(xiàn)，行甲狀腺全切的研究（A組，18篇）、行FNA的研究（B組，6篇）、選擇性行FNA的研究（C組，3篇），這27篇研究共包括76 282名患者，12 476名甲狀腺癌的患者，3組研究中PTC在HT中的發(fā)病率不同，最高的為A組，平均為40.1%，OR 2.34，95%CI（1.97-2.76），最低為 B 組，平均為 6.46%，OR 1.27，95%CI（0.77-2.11），但均高于 PTC 在普通人群的發(fā)病率（1.8%）；A、B兩組發(fā)病率差異較大，主要由研究對象不同引起，A組所有患者均行甲狀腺全切，而B組所有的患者均行FNA，懷疑為惡性的患者再行甲狀腺手術(shù)；進(jìn)行FNA的患者包塊較小，穿刺診斷存在一定的漏診率，如未穿刺到有效的標(biāo)本組織，導(dǎo)致B組中PTC發(fā)病率遠(yuǎn)低于A組。另外也有研究［7］比較了PTC在HT和其他良性腫瘤中的發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)HT中PTC的發(fā)病率是其它良性腫瘤的數(shù)倍。②HT的患者多伴有不同程度的甲狀腺功能減退，高水平的促甲狀腺激素釋放激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）可以引起甲狀腺濾泡上皮增生，是甲癌的一個危險因素；Haymart等［8］調(diào)查了843名做了甲狀腺手術(shù)的患者，并依據(jù)其術(shù)前的TSH水平進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)TSH水平越高，甲癌患者所占比例越高，當(dāng) TSH＜0.06 mIU／L 時，甲癌患者占16%（9／55），當(dāng) TSH 為 1.4～4.99 mIU／L 時，甲癌患者所占比例為35%（109／308）；王群等［9］的研究也驗(yàn)證了這一結(jié)論。③HT以甲狀腺自身組織為抗原，造成甲狀腺上皮細(xì)胞的損傷與不典型增生，進(jìn)而引起甲狀腺組織的惡變；Di Pasquale等［10］的研究發(fā)現(xiàn)HT中甲狀腺上皮細(xì)胞可以發(fā)生癌變，其主要病理改變?yōu)樵贖T淋巴細(xì)胞浸潤的基礎(chǔ)上出現(xiàn)甲狀腺癌，兩者之間存在移行現(xiàn)象，表現(xiàn)為甲狀腺上皮細(xì)胞的增生、乳頭狀增生、非典型增生和癌變。因而關(guān)于HT可能為PTC的癌前病變的觀點(diǎn)被提出。

與只患有PTC的患者相比，合并有HT的PTC患者具有更好的預(yù)后，其中女性患者居多，腫瘤特點(diǎn)為多灶，但分期早，頸部淋巴結(jié)及甲外侵襲少、復(fù)發(fā)率低［11］。 2011 年，Huang 等［12］調(diào)查了 1788 名 PTC 患者，平均隨訪時間9年，其中合并HT的PTC患者復(fù)發(fā)率（4.7%）明顯低于單純 PTC 患者（14.0%）；另外其死亡率（1.2%）也低于單純的 PTC 患者（4.6%）。關(guān)于這兩者關(guān)系的研究主要有兩個特點(diǎn)：①研究方法多為回顧性，實(shí)驗(yàn)設(shè)計不如前瞻性科學(xué)，入組標(biāo)準(zhǔn)不如前瞻性嚴(yán)格，故實(shí)驗(yàn)結(jié)果不如前瞻性可靠；②這些實(shí)驗(yàn)的研究對象多為做了甲狀腺手術(shù)的患者，在研究對象的選擇上可能存在偏倚，由于這部分患者頸部檢查更頻繁，有可能導(dǎo)致甲癌檢出率高，檢出時分期更早，從而導(dǎo)致預(yù)后更好［13］。雖然這些研究在方法與對象選擇上存在不足，但HT存在不典型增生、TSH升高也確實(shí)是甲癌的危險因素，因此HT中PTC的發(fā)病率高不是選擇偏倚造成的。

綜上所述，HT是PTC的高危因素，但在腫瘤發(fā)展的過程中起到抗腫瘤的作用，使得合并HT的PTC患者有著更好的預(yù)后。

2 合并HT的PTC的可能機(jī)制

2.1 基因突變 PTC最常見的突變?yōu)镽ET／PTC突變、RAS突變、BRAF V600E突變，這3種突變都通過RET／RAS／RAF／MAPK 信號通路激活在 PTC 發(fā)病中發(fā)揮重要作用。MAPK途徑是細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，對細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶起反應(yīng)，MARK通路的激活可向細(xì)胞核傳遞有絲分裂信號，此通路的持續(xù)激活可促進(jìn)細(xì)胞無限分裂，導(dǎo)致PTC的發(fā)生［14］。合并HT的 PTC患者更容易發(fā)生 RET／PTC突變，發(fā)生RET／PTC的患者相對于BRAF患者有著更好的預(yù)后。Muzza等［15］調(diào)查了107名PTC患者，其中58名合并 HT，另外 49名不合并 HT，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，對于BRAF突變，合并和不合并HT的患者突變率分別為22%vs 38%，對于RET／PTC1突變分別為31%vs 13%。梁軍等［16］的研究也發(fā)現(xiàn)合并HT的患者RET蛋白表達(dá)陽性率（76.47%）高于不合并 HT 患者（53.33%）。RET原癌基因編碼一種酪氨酸激酶受體，通過染色體重排將啟動子和N端無關(guān)基因區(qū)與RET基因酪氨酸區(qū)相連形成嵌合體RET／PTC，包括 RET／PTC1、RET／PTC2、RET／PTC3，RET／PTC 具有高度特異性，只在甲狀腺乳頭狀癌中被發(fā)現(xiàn)，而在甲狀腺的其他類型惡性腫瘤中都沒有表達(dá)［17］。

關(guān)于HT患者中RET／PTC重排常見的有兩種假說：①炎癥環(huán)境有利于發(fā)生RET／PTC重排，并且為突變細(xì)胞生存提供有利條件［18］；Colotta 等［19］的研究發(fā)現(xiàn)炎癥組織中RET／PTC重排高于正常組織；Arif等［20］在大量的HT組織中檢測出RET基因的表達(dá)，雖然有部分學(xué)者傾向于HT中檢測出RET／PTC重排是因?yàn)闄z測技術(shù)的原因而導(dǎo)致的假陽性［21］，但主流的觀點(diǎn)還是炎癥環(huán)境有利于RET的表達(dá)。②RET／PTC重排可以激活下游MAPK信號通路，誘發(fā)甲狀腺炎癥［18］；PET／PTC重排可以在甲狀腺上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)產(chǎn)生許多炎癥復(fù)合物，在RET／PTC轉(zhuǎn)基因小鼠中引發(fā)了嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，這些轉(zhuǎn)基因小鼠最終發(fā)展

為PTC，同時伴有甲狀腺的慢性炎癥，但RET／PTC重排并不是導(dǎo)致HT產(chǎn)生的充分條件。雖然這些小鼠發(fā)生了炎癥反應(yīng)，但并沒有自身抗體的產(chǎn)生及濾泡的形成，不能算患有 HT［22］。 因而認(rèn)為 RET／PTC 突變可能是引起HT患者中PTC高發(fā)的原因，但其誘發(fā)的炎癥反應(yīng)可能通過免疫機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，使得伴發(fā)HT的PTC患者具有更好的預(yù)后。

2.2 免疫機(jī)制 PTC的癌組織及癌周組織有大量淋巴細(xì)胞、樹狀突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及肥大細(xì)胞等浸潤，合并HT的PTC患者在巨噬細(xì)胞及肥大細(xì)胞方面與單純PTC患者未見明顯差異，而在淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞的種類與數(shù)量方面有所不同［23］。 有研究［23］表明合并HT的PTC患者相對于單純PTC患者癌組織內(nèi)浸潤淋巴細(xì)胞及樹狀突細(xì)胞的密度更高，淋巴細(xì)胞種類也有所差異，Borrello等［5］的研究表明淋巴細(xì)胞及樹狀突細(xì)胞在TC的發(fā)展中可能起抗腫瘤的作用，使得合并HT的PTC預(yù)后更好。

2.2.1 樹狀突細(xì)胞 張昶等［23］研究發(fā)現(xiàn) HT 合并PTC患者腫瘤組織內(nèi)存在大量樹狀突細(xì)胞（dendritic cells，DC），呈簇狀分布于癌細(xì)胞間并與之接觸，這些癌細(xì)胞伴有退變、壞死，并且DC分布越多癌乳頭崩解破壞和癌細(xì)胞退變、壞死越多，兩者呈現(xiàn)正相關(guān)；腫瘤的復(fù)發(fā)與腫瘤局部DC數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，即DC多，預(yù)后好，復(fù)發(fā)低；不伴HT的PTC內(nèi)DC明顯減少，癌乳頭結(jié)構(gòu)完整；綜上，DC在腫瘤局部可能發(fā)揮抗腫瘤免疫的作用。DC起源于多能造血干細(xì)胞，骨髓前體細(xì)胞分化來的DC通過血液進(jìn)入多種實(shí)體器官和非淋巴的上皮組織，稱之為未成熟DC；人體絕大多數(shù)的DC是以不成熟的狀態(tài)存在的，未成熟DC從脾臟、心臟、皮膚、胃腸道等外周組織攝取、加工抗原后，由淋巴管引流遷移至次級淋巴器官轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓腄C，然后在細(xì)胞膜上表達(dá)抗原肽-MHCⅡ或MHCⅠ類分子復(fù)合物，呈遞給T細(xì)胞［24］。在腫瘤患者中，它能夠在外周血及組織中攝取、加工腫瘤抗原而成為負(fù)載腫瘤抗原的成熟DC，將抗原信息傳遞給未致敏的初始型T淋巴細(xì)胞，在不同免疫因子的刺激下使T細(xì)胞分化為不同類型，如CTLs、Treg等，從而達(dá)到抗腫瘤免疫的效果［25］。 有研究［26］納入了 6名發(fā)生轉(zhuǎn)移的 PTC患者，用腫瘤細(xì)胞裂解產(chǎn)物誘導(dǎo)樹狀突細(xì)胞疫苗，并用該疫苗對這6名患者進(jìn)行免疫，其中2名患者在使用疫苗期間肺轉(zhuǎn)移灶的生長速度明顯放緩，停止使用疫苗后腫瘤生長速度恢復(fù)至未使用水平，這也說明樹狀突細(xì)胞發(fā)揮著抗腫瘤的作用。

2.2.2 淋巴細(xì)胞及相關(guān)因子 T淋巴細(xì)胞是人體內(nèi)免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在感染性疾病及腫瘤免疫中起重要作用。CD4+T細(xì)胞作為效應(yīng)T細(xì)胞的重要成員之一，具有協(xié)調(diào)其他免疫細(xì)胞的功能，在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中扮演著重要角色，其在不同細(xì)胞因子作用下能夠分化成 Th1、Th2、Th17、Treg。 研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)同時存在著 Th1／Th2和 Th17／Treg平衡，他們在腫瘤、炎癥的形成等發(fā)面發(fā)揮著重要作用。①Th1／Th2：Th1／Th2細(xì)胞由共同的前體細(xì)胞分化而來，兩者之間相互調(diào)節(jié)，互相制約，并在肺癌、乳腺癌等多種癌癥中被證明，Th1細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-γ等細(xì)胞因子，可激活細(xì)胞免疫和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，有著抗癌功能，Th2誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-4等細(xì)胞因子，激活體液免疫，促進(jìn)癌癥侵襲和遷移［27-28］。在健康個體中，機(jī)體偏向于Th1免疫，而癌癥患者大多偏向于Th2免疫。曾蓉等［29］的研究發(fā)現(xiàn)PTC患者產(chǎn)生較多的Th2細(xì)胞因子（IL-4），而 Th1細(xì)胞因子（IFN-γ）較少，以 IFN-γ／IL-4的比值代表 Th1／Th2比值，發(fā)現(xiàn) PTC患者Th1／Th2 比值為（0.84±0.19），發(fā)生 Th2 漂移，而在合并 HT 患者中為（0.88±0.13），略超過 PTC 組，這可能預(yù)示合并HT的PTC患者的抗腫瘤免疫水平可能比單純的PTC患者好。Zivancevic-Simonovic等［30］的研究也證明合并HT的PTC較單純PTC的患者IFN-γ分泌增加，細(xì)胞更傾向于Th1免疫，獲得更好的預(yù)后。②Th17／Treg： Th17／Treg是后來發(fā)現(xiàn)的另外兩類CD4+效應(yīng)T細(xì)胞亞群。有學(xué)者［31］報道在早期胃癌組織內(nèi)可見Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞，隨著病情的進(jìn)展，外周血和組織內(nèi)Th17逐漸減少，Treg逐漸增多，而在腫瘤切除后Treg恢復(fù)到正常水平。Th17和Treg均接受TGF-β誘導(dǎo)而發(fā)生分化，而Th17又同時接受IL-6的誘導(dǎo)，因而IL-6在二者的分化方面起著重要作用。Zivancevic-Simonovic等［30］的研究發(fā)現(xiàn)PTC患者合并HT后，IL-6分泌增加，使得Th17發(fā)揮優(yōu)勢免疫，抑制Treg分化，這可能使得合并HT的PTC患者有著更好的預(yù)后。

3 結(jié)語

HT和PTC之間的關(guān)系尚不明確，目前主要的觀點(diǎn)為合并HT可能使PTC發(fā)生率增加，但又有抵抗腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，使得PTC患者有著更好的預(yù)后，但是現(xiàn)在關(guān)于二者研究的文章主要為回顧性，存在實(shí)驗(yàn)設(shè)計和研究對象選擇上的缺陷，需要更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯縼硖接懚咴诹餍胁W(xué)及病理學(xué)等方面的關(guān)系。關(guān)于二者內(nèi)在機(jī)制的研究，本文主要從基因及免疫方面嘗試闡述二者的關(guān)系，文獻(xiàn)樣本量較小，需要更大樣本量的基礎(chǔ)研究來進(jìn)一步探索二者之間的關(guān)系。

【參考文獻(xiàn)】

［1］王 瑩，張新杰，李樂晨，等.慢性炎癥與甲狀腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，13（25）：4999-5000.

［2］吳開李.血清TGAb、TPOAb檢測對橋本氏病的臨床診斷價值［D］.太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2011.

［3］劉三保，陳 斌.橋本甲狀腺炎合并甲狀腺癌與免疫細(xì)胞的相關(guān)性研究進(jìn)展［J］.遼寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，36（3）：103-105.

［4］Dailey ME， Lindsay S， Skahen R.Relation of thyroid neoplasms to Hashimoto disease of the thyroid gland［J］.AMA Arch Surg，1955，70（2）：291-297.

［5］Borrello MG， Degl'innocenti D， Pierotti MA.Inflammation and cancer： the oncogene-driven connection ［ J］.Cancer Lett，2008，267（2）：262-270.

［6］Lai X， Xia Y， Zhang B， et al.A meta-analysis of Hashimoto's thyroiditis and papillary thyroid carcinoma risk ［J］.Oncotarget，2017，8（37）：62414-62424.

［7］Uhliarova B， Hajtman A.Hashimoto's thyroiditis-an independent risk factor for papillary carcinoma［J］.Braz J Otorhinolaryngol，2017.

［8］Haymart MR， Repplinger DJ， Leverson GE， et al.Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93（3）：809-814.

［9］王 群，楊志剛，許輝東，等.血清促甲狀腺激素水平等因素與甲狀腺癌發(fā)病的相關(guān)性研究［J］.中國癌癥雜志，2012，22（11）：860-863.

［10］Di Pasquale M， Rothstein JL， Palazzo JP.Pathologic features of Hashimoto's-associated papillarythyroid carcinomas［J］.Hum Pathol，2001，32（1）：24-30.

［11］Lee JH，Kim Y，Choi JW， et al.The association between papillary thyroid carcinoma and histologically proven Hashimoto's thyroiditis：a meta-analysis［J］.Eur J Endocrinol，2013，168（3）：343-349.

［12］Huang BY， Hseuh C， Chao TC， et al.Well-differentiated thyroid carcinoma with concomitant Hashimoto's thyroiditis present with less aggressive clinical stage and low recurrence［J］.Endocr Pathol，2011，22（3）：144-149.

［13］Makhdoomi R， Mustafa F， Malik R， et al.Coexistent papillary carcinoma of thyroid and Hashimoto's thyroiditis-diagnosis on fine needle aspiration cytology［J］.Int J Endocrinol Metab，2013，11（3）：191-194.

［14］朱曉麗，周曉燕，朱雄增.甲狀腺乳頭狀癌中BRAF＾V599E點(diǎn)突變與RET／PTC融合基因的檢測［J］.中華病理學(xué)雜志，2005，34（5）：270-274.

［15］Muzza M，Degl'innocenti D，Colombo C，et al.The tight relationship between papillary thyroid cancer， autoimmunity and inflammation：clinical and molecular studies［J］.Clin Endocrinol （Oxf），2010，72（5）：702-708.

［16］梁 軍，趙 丹，梁智勇，等.甲狀腺乳頭狀癌合并淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎臨床病理生物學(xué)特征分析［J］.中華腫瘤防治雜志，2013，20（17）：1331-1335.

［17］Wirtschafter A，Schmidt R， Rosen D， et al.Expression of the RET／PTC fusion gene as a marker for papillary carcinoma in Hashimoto's thyroiditis［J］.Laryngoscope，1997，107（1）：95-100.

［18］Guarino V， Castellone MD， Avilla E， et al.Thyroid cancer and inflammation［J］.Mol Cell Endocrinol，2010，321（1）：94-102.

［19］Colotta F， Allavena P， Sica A， et al.Cancer-related inflammation，the seventh hallmark of cancer：links to genetic instability［J］.Carcinogenesis，2009，30（7）：1073-1081.

［20］Arif S， Blanes A， Diaz-Cano SJ.Hashimoto's thyroiditis shares features with early papillary thyroid carcinoma［J］.Histopathology，2002，41（4）：357-362.

［21］Nikiforov YE.RET／PTC Rearrangement--a link between Hashimoto's thyroiditis and thyroid cancer...or not［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（6）：2040-2042.

［22］Melillo RM， Castellone MD， Guarino V， et al.The RET／PTC-RASBRAF linear signaling cascade mediates the motile and mitogenic phenotype of thyroid cancer cells［J］.J Clin Invest，2016，126（4）：1603.

［23］張 昶，吳 健，湯宏志.橋本甲狀腺炎合并甲狀腺癌患者腫瘤內(nèi)抗腫瘤免疫臨床意義［J］.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2008，21（1）：59-61.

［24］王文湛，雙衛(wèi)兵.樹突細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展［J］.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志，2017，4（10）：62-65.

［25］Dubsky P，Ueno H，Piqueras B，et al.Human dendritic cell subsets for vaccination［J］.J Clin Immunol，2005，25（6）：551-572.

［26］Kuwabara K， Nishishita T， Morishita M， et al.Results of a phase I clinical study using dendritic cell vaccinations for thyroid cancer［J］.Thyroid，2007，17（1）：53-58.

［27］Qian F， Gnjatic S， J?ger E， et al.Th1／Th2 CD4+T cell responses against NY-ESO-1 in HLA-DPB1?0401／0402 patients with epithelial ovarian cancer［J］.Cancer Immun，2004，4：12.

［28］Sumida A， Hasegawa Y， Okamoto M， et al.TH1／TH2 immune response in lung fibroblasts in interstitial lung disease［J］.Arch Med Res，2008，39（5）：503-510.

［29］曾 蓉.橋本氏甲狀腺炎——甲狀腺乳頭狀癌的免疫微環(huán)境及基因關(guān)聯(lián)性初步研究［D］.昆明：昆明理工大學(xué)，2017.

［30］Zivancevic-Simonovic S， Mihaljevic O， Majstorovic I， et al.Cytokine production in patients with papillary thyroid cancer and associated autoimmune Hashimoto thyroiditis［J］.Cancer Immunol Immunother，2015，64（8）：1011-1019.

［31］Maruyama T， Kono K， Mizukami Y， et al.Distribution of Th17 cells and FoxP3（+） regulatory T cells in tumor-infiltrating lymphocytes，tumor-draining lymph nodes and peripheral blood lymphocytes in patients with gastric cancer［J］.Cancer Sci，2010，101 （9）：1947-1954.