預防全麻術中知曉的研究進展

孫 豪，董沙沙，劉 偉

（1河北省眼科醫院麻醉科，河北邢臺054001；2河北燕達醫院重癥醫學科，河北廊坊065201；3河北醫科大學基礎醫學院免疫學教研室，河北省重大疾病的免疫機制及干預重點實驗室，河北石家莊050017）

0 引言

自1950年報道了第一例全身麻醉術中知曉后，術中知曉從此受到了醫學界麻醉醫師的高度重視，至今仍是全球麻醉學界所面臨的、尚未解決的難題。目前針對全麻術中知曉的發生與預防還存在很多爭議［1］。很多新的技術可以監測術中知曉的發生，但這些監測技術并不能完全避免術中知曉的發生。本文就預防術中知曉的最新研究進展作一綜述。

1 術中知曉的發生機制

目前臨床實踐中并不能區分術中患者是處于覺醒狀態還是睡眠狀態，為了改善全麻術中監測器的性能，必須更好地了解術中知曉的神經生物學機制，主要包括意識和記憶等機制。

1.1 意識機制 意識是機體對自身和環境的感知，

健全的意識狀態有賴于大腦皮層的覺醒。而覺醒是大腦皮層的基本生理現象，由腦干網狀結構上行激活系統傳入到大腦皮質的沖動來支持［2］。

在全麻手術中，全麻藥物既能抑制大腦皮層，也能抑制腦干網狀上行激活系統的活動，使患者進入睡眠與麻醉狀態，其主要是通過抑制神經介導的覺醒和意識，干擾記憶鞏固機制來引起麻醉［3］。而不同的麻醉藥和鎮靜藥有著不同的睡眠調節方式和麻醉效應。丙泊酚、苯海拉明等主要通過抑制或阻斷來自乳頭體核的組胺能神經元的傳遞而引起催眠；右美托咪定的催眠效應可能是通過激活α2腎上腺素受體和抑制來自藍斑核的去甲腎上腺素的傳遞；七氟烷和異氟烷主要作用于促進下丘腦覺醒的神經元；而咪達唑侖主要是減弱或者阻止記憶的鞏固來減少術中知曉的發生［4］。

1.2 記憶機制 記憶包括內隱記憶和外顯記憶。內隱記憶是指患者并不能夠回憶起全麻期間所發生的事情或者事件，但某些術中發生的特定事件能夠導致患者術后在操作能力或行為方面發生了變化；外顯記憶是指患者能夠回憶起全麻期間所發生的事情或事件。而術中意識多屬于外顯記憶。

麻醉藥物主要調節突觸傳遞和神經元興奮的離子通道與神經遞質受體，主要是GABA，如含 α5的GABA受體產生的緊張性抑制就與麻醉藥的記憶阻斷有關［5］。隨著科學技術的發展，醫學工作者對其生物學機制的研究也會不斷進步，未來在其作用機制的指導下，有望改善術中監測的準確性，阻止術中知曉的發生。

2 術中知曉的危險因素

根據流行病學的研究，我們把危險因素歸因于三類：患者本身、手術類型和麻醉因素。

2.1 患者因素 美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）將身體狀況分五級，其中4～5級患者較1～3級患者術中知曉的發生率增加。年齡因素對術中知曉的發生率比較顯著，小兒術中知曉的發生率明顯高于成人［6］。對麻醉藥有獲得性耐藥、有知曉發生史、習慣性飲酒、氣管插管困難及血流動力學儲備受限的患者術中知曉的發生率增加；黑色素皮質素受體基因發生突變的患者比沒有這種突變的患者對吸入性麻醉要求更高；紅頭發的表型通常是由腎上腺皮質受體基因的突變導致的，但在全麻手術中，紅發患者的麻醉管理、恢復時間以及術后疼痛均與未發生基因突變的患者相比沒有明顯差異［7］。

2.2 手術類型 急診、剖宮手術等術中知曉的發生率較高，其中心臟手術者發生率更高。美國一項調查顯示，心臟手術術中知曉的發生率是0.44%［8］。目前有研究報道，高脂血癥是心臟病患者全麻術中知曉發生的潛在保護因素［9］；術中使用超阿片類藥物也有助于術中管理［10］。除此之外，全麻術中應用神經肌肉阻滯患者術中知曉的發生率可提高到1∶8200，而未應用的患者發生率僅為1∶135 900［11］；在高危產科手術中，剖宮產也會使術中知曉的發生率提高將近一倍，且靜吸復合麻醉比全憑靜脈麻醉可能會更好地控制麻醉深度，并有效防止術中知曉的發生［12］。

2.3 麻醉因素 全麻術中，與靜吸復合麻醉比較，全憑輸注丙泊酚維持麻醉患者術中知曉發生率較高，是由于吸入性麻醉藥的可控性強，且有相應的監測儀器，而靜脈麻醉沒有相關監測設備。全麻中單獨持續吸入氧化亞氮超過30 min，或者肌松期間減少麻醉藥的用量等都可促使術中知曉的發生。苯二氮卓類藥物和硫噴妥鈉與劑量過多或過少的吸入麻醉藥相比，發生術中知曉的風險較低［13］。近年有研究［14］表明，硬膜外腔預注小劑量嗎啡超前鎮痛可通過增強用于全麻維持的丙泊酚的鎮靜作用而有效地降低了術中知曉的發生率，也為臨床全身麻醉提供了一種降低術中知曉發生率的給藥方法。

3 術中知曉的預防

3.1 術前評估 術前病情評估應建立在全面復習病史，訪視患者及檢查的基礎上，聯系麻醉手術的安危，進行綜合分析，應全面地對患者的耐受能力、身體狀況、手術計劃以及術中風險進行評估，制定好麻醉方案。與患者交談，解除其疑慮，取得其信任和合作；與手術醫師交流，了解手術方案，估計術中可能遇到的問題，并提出防治措施，還要根據患者的體質選擇不同的麻醉藥物、麻醉設施以及監測儀器，依據藥物的副作用來決定此種藥物的應用劑量［15］。正確的應用麻醉藥、肌松藥、鎮痛藥，安置好常用的麻醉監測設備是預防術中知曉的有效措施之一。具體措施如下：①術前重視ASA分級Ⅳ～Ⅴ的患者，關注血流動力學不穩定者，告知其術中有可能發生知曉；②預防性地使用苯二氮卓類藥物，對術中知曉有遺忘作用［13］；③做好加強麻醉的深度檢測（如腦電雙頻監測指數），保證有效的靜脈通路，同時做好監測血壓、心率、心電圖、呼氣末麻醉氣體分析等準備工作。

3.2 術中監測和管理 全身麻醉過程中，為了滿足手術需要和維護患者的安全，應使患者充分鎮靜、完美鎮痛、滿意肌松以及合理控制應激。術中有知曉危險狀態時，如發生氣管插管困難，應追加鎮靜藥；呼氣末麻醉藥濃度應維持＞0.7 MAC（肺泡氣最低有效濃度）。不當的麻醉處理會造成麻醉的過淺或者過深，例如在肌松藥的掩蓋下出現術中麻醉過淺可以導致術中知曉，較低的麻醉劑濃度和缺乏神經肌肉的監控也會促使術中知曉的發生等［16］。所以要觀察術中有無條件反射、應激反應和有意識的運動，特別警惕肌松藥掩蓋患者體動或搖頭。應檢查好設備，防止藥物滲漏、通道堵塞、微量泵障礙等的發生，減少失誤。此外，麻醉醫師應該時刻關注手術進程，保持警惕心，減少人為失誤，且不要在手術臺上討論患者個人情況。

常規麻醉監測（如每分通氣量、心血管體征、眼征等）的敏感度低，缺乏特異性，故作用甚微。由于全身麻醉藥作用的靶器官是大腦，所以麻醉手術中的監測儀器已經開始監測大腦的電活動，從而確保和量化意識水平［17］。臨床中常用的麻醉深度監測儀器有腦電雙頻指數（bispectral idex，BIS）、腦電功率譜分析、腦功能狀態指數（cerebral state index，CSI）、聽覺誘發電位指數（auditory evoked potentials idex， AEPI）、熵、患者狀態指數（patient state idex， PSI）、Narcotrcnd 等。其中，BIS、AEPI、Narcotrend已先后被美國食物和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于麻醉深度的監測。

3.2.1 BIS監測 BIS是唯一進行過大樣本研究并被證明能夠有效減少術中知曉的監測方法，臨床中應用較廣。BIS對判斷鎮靜深度有較高價值，范圍為0～100，其數值與鎮靜程度成反比。有研究［18］提出可以通過監測術中呼氣末麻醉劑的濃度來減少術中知曉的發生，但在不同的手術背景下，針對不同的患者，目前還沒有系統分析計算出預防全麻術中知曉發生的警告參數的臨界值，也沒有自動裝置來確定每個患者所需的麻醉劑量。一項研究［19］提示，BIS與MAC監測都可以降低術中知曉的發生率和保證蘇醒質量，但采用不同的統計學分析方法顯示，前者的效率更高。但對于過度濃度的吸入麻醉，BIS監測的應用也沒有太大優勢，而全憑靜脈麻醉的高危患者有可能受益。有研究［20］表明，BIS可能與麻醉結局有關，即當術中平均動脈壓（mean arterial pressure， MAP）＜75 mmHg、BIS＜45同時MAC＜0.8時，患者圍術期死亡率會明顯增加，尤其是以上“三低”狀態持續超過15 min時，死亡率更高。除此之外，鎮靜藥、鎮痛藥、肌松藥對BIS值都有干擾，如大劑量的阿托品類藥物可致BIS假性升高；低血鉀可抑制電活動，使BIS下降。因此，術中應根據患者的年齡、體質指數和一些藥物的使用等決定是否應用BIS。

3.2.2 靶控輸注 靶控輸注（target controlled infusion，TCI）是指在輸注靜脈麻醉藥時，以藥代動力學和藥效動力學原理為基礎，通過調節目標或靶位（血漿或效應室）的藥物濃度來控制或維持適當的麻醉深度，以滿足臨床麻醉的一種靜脈給藥方法，其屬于開環控制系統，使用時由麻醉醫生根據患者實際情況和手術需要設定目標濃度。

Avidan等［19］認為，英國術中知曉發生率低的原因之一是TCI的應用。同時與吸入麻醉相比，TCI給藥不經過呼吸道，無污染，且方便、精確，可靠性好。全憑靜脈麻醉時，我國聯合應用了TCI丙泊酚和TCI瑞芬太尼技術，1061例全麻最后都沒有發生術中知曉。該方法血流動力學穩定，能夠有效降低顱內壓，較好地保護腦和其他臟器，為臨床麻醉學提供了一個新的選擇［21］。這也說明了BIS指導下閉合環路TCI丙泊酚麻醉的可行性，它能夠及時發覺變淺的麻醉并進行加深。但是由于實行此方法時，BIS值需設置靶點，而固定的靶點并不適合所有手術和所有患者，且BIS值易受到多因素的影響，所以該方法尚待深入研究。

目前，由于輸注設備對輸注藥物沒有進行統一的標準化設置，故大多數TCI系統仍處于臨床實驗階段。此外提供TCI的輸液泵種類和安全功能也是有待進一步研究的因素。

3.2.3 Morlet小波技術 目前還有研究［22］表明，麻醉誘導的頻率改變和腦電圖的平均振幅的相位耦合，所以可以基于微小波的變換，并通過參考BIS計算出的熵和直方圖的變換值來對實施丙泊酚全麻的患者進行麻醉深度的監測，從而預防術中知曉。該研究中，參與者是6名實施定性的婦科手術的不同年齡的女性。術中基于患者的腦電圖和熵，利用Morlet小波技術來計算靜脈麻醉深度指數。結果顯示當β波在3～4 Hz、α波在8～9 Hz時，兩波之間存在偶聯并成正比，這些改變在腦電圖的T7通道有明顯的表現。之后通過連續微小波分析腦電圖中α波與β波之間的相關階段來計算麻醉的深度。與BIS和其他監測方法相比，小波技術減少了計算的復雜度，也不需要大量患者或者臨床腦電圖數據的索引推導，故有較好的探索前景。

3.2.4 Narcotred Narcotrend 來源于自發性腦電的活動，利用多參數統計，經微機處理，形成的6個階段和15個級別作為量化指標，即 A、B0-2、C0-2、D0-2、E0-2、F0-1，并同時顯示 α、β、θ、δ 波的功率譜變化情況和趨勢。階段A表示清醒狀態；B是淺鎮靜狀態；C是常規鎮靜狀態；D是常規麻醉狀態；E是深度麻醉狀態；F是（0級、1級）過度麻醉（爆發抑制），腦電活動逐漸消失。Narcotrend監控的應用有利于控制靜脈麻醉下患有先天性心臟病嬰兒的麻醉深度，同時少量的麻醉劑可以實現最佳的麻醉，使得恢復時間和拔管時間減少，術中知曉也有可能避免［23］。經多中心臨床研究表明，Narcotrend是一種可信性較高的新型麻醉深度監測儀，臨床上，已應用于靜脈麻醉藥物丙泊酚、依托咪酯、硫噴妥鈉和吸入麻醉藥氟烷、恩氟醚、地氟醚、七氟醚的麻醉監測。但是Narcotrend與BIS都是基于腦電圖分析的麻醉深度監測設備，在臨床麻醉中此類指標與實際麻醉狀態下存在大約15～30 s的滯后，因此在麻醉誘導、維持和蘇醒過程中分析的結果可能會對麻醉師的判斷造成影響。另外，術中電刀的干擾、肌電活動等都在一定程度上影響著Narcotrend的分析結果。因此，麻醉師應該充分認識麻醉監測儀器的局限性，結合臨床經驗對分析結果進行合理的判斷。

3.3 術后隨訪 全麻術后麻醉醫師應在72 h內對患者進行隨訪（隨訪次數依患者病情而定），對患者的呼吸、循環、消化、泌尿等系統的變化和各個器官的功能依次進行觀察，完善各項檢查，詢問患者術中知曉的有無。當發現患者有術中知曉時，應同主管醫師共同處理，立即給予相應的治療，提高對患者的關注程度和人文關懷，必要時各科室聯合幫助患者解決術中知曉的困擾，增進康復的速度。

4 總結與展望

全麻手術過程中，雖然目前的醫療設備不能進行準確的術中知曉監測，但是當患者有足夠的心血管功能儲備，加強患者的術中監測（包括體溫、呼吸、脈搏、血壓以及呼氣末麻醉藥物濃度的監測），確保每名患者在全身麻醉過程中接受足夠劑量的麻醉藥物，綜合判斷麻醉的深度，基本可以預防術中知曉的發生。實際臨床中，我們還要通過特定的臨床處理來預防術中知曉，如術前評估、術中干預、術后隨訪及處理。而我們未來的努力方向就是研究探索出更為有效的監測設備及方法來預防術中知曉的發生。

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