古代金汁/人中黃及現代糞便移植的異同點分析

莊志奇，吳巧鳳 （成都中醫藥道學針灸推拿學院，四川成都610075）

0 引言

金汁/人中黃是我國古籍中記載的用人排泄物（主要是糞便）經特殊方法處理后用于治療一些特殊疾病的制成品。最早記載使用金汁的醫書是我國晉代醫家葛洪所著《肘后備急方》［1］：“絞糞汁，飲數合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳”，開用金汁治療疾病之先河。金汁性寒味甘苦，歸心、胃、小腸經，具有清熱解毒的功效。而較早出現人中黃這一名稱的是宋·陳文中的《小兒痘疹方論》［2］，“小兒痘出甚密……后發熱作渴，口中作痛，服蟬蜍丸，搽人中黃而安。”人中黃性寒涼，味甘、咸，歸心、胃經，主要具有瀉火、解毒、涼血的功效。 此外，《溫熱論》［3］、《松峰說疫》［4］等古籍中也有使用金汁和人中黃治療疾病的記載?？梢姡鹬?人中黃是我國古代傳統中醫獨具特色的治療方法。 糞便移植［5，7］（fecal microbiota transplantation，FMT）是近年來隨著腸道微生態等重要領域的發展而興起的治療疾病的新興技術和重要手段，即將正常人群的腸道菌群通過一定處理后移植到患者腸道，以期達到治療疾病的目的，并且已經在艱難梭菌感染、炎癥性腸病、便秘、尿路感染和肝性腦病等疾病進行了運用［8］。近幾年隨著對腸道微生態與人類健康認識領域的發展，也被大膽地用于肥胖和糖尿病等代謝相關疾病的治療，甚至運用于自閉癥、慢性疲勞綜合癥等情緒相關疾病，取得了一定的效果。

可見，無論金汁/人中黃還是糞便移植都是將人的排泄物進行相應處理后移植到人體以便治療疾病的方法，兩者在來源方面極其相似，但實際上，兩者在制備及成分、臨床運用、治病機理等很多方面都有顯著不同。本文將就此進行分析與探討。

1 來源、制備及成分

1.1 金汁/人中黃的來源、制備及成分 金汁是在冬臘月經棕皮和數層棉紙過濾的人糞便加水攪拌后的糞汁，裝入壇子，蓋碗后用土密封，深埋在土里長時間貯藏，待清澈如水后取出或竹筒刮去青皮，浸糞水中，使用滲透到竹筒里的清水。雖然古書記載了制備方法，但一些具體問題沒有仔細說明，如深埋地下后怎么知道其清澈如水，對所埋處的土質是否有具體要求，為什么埋藏的時間越久質量越高等，這些問題都沒有詳細的解釋。人中黃的制備過程與金汁的制備略有不同，元代朱震亨《丹溪心法》［9］云：“人中黃，以竹筒入甘草末于內，竹木塞兩頭，冬月浸糞缸中，立春取出懸風處陰干，破竹取草，曬干用”。另《本經逢源》［10］記載：“造法，用大竹截斷，兩頭留節，削去外皮旁鉆一孔，用甘草細末入滿于中，以蕉扇柄削圓塞空，冬至浸入大糞池內，立春后取出，懸風處晾干，取用?！笨梢?，這些方法均是將甘草細末浸入糞池，但所用的塞子卻不盡相同，而且貯藏的時間也不一致，但這些細微的差別之處目前尚沒有進行相關的研究。目前，有關金汁成分的現代研究還很缺乏，主要原因可能與來源少、重視度不夠等有關。有關人中黃的現代研究顯示，人中黃中主要含有甘草苷、甘草素、異甘草素、甘草酸、甘草查爾酮 A及甘草次酸6種成分［11］，但是否含有其它成分尚缺乏進一步的實驗數據。

1.2 FMT腸道菌群的來源、成分與使用方法 FMT

腸道菌群的制備尚無統一的標準，現在使用較多的是層層篩選后的健康人排泄的新鮮糞便。由于FMT的來源是健康人新鮮糞便，因此很有必要對捐贈者進行篩查。目前報道的對捐贈者的篩查標準為［12］：年齡25～60歲，一般感覺良好，無胃腸道疾病或主訴，無慢性并發癥、無胃腸道外科手術史，近3個月無藥物服用記錄（除避孕藥外），過去六個月無服用抗生素、抗病毒或抗真菌藥物，無高危行為（如與艾滋病或艾滋患者性接觸），無紋身或穿孔，無前往傳染性腸道疾病高發國家的旅行史，無急性腸道疾病，近期沒有輸血。 此外，中度至重度肥胖（BMI≥28 kg/m2），營養不良（BMI≤18 kg/m2）以及患有過敏性疾病、抑郁患者等均排除在外。血液篩查主要包括胰腺功能（胰腺淀粉酶）、肝功能（丙氨酸氨基轉移酶、膽紅素、堿性磷酸酶、白蛋白、凝血）、電解質（鈉、鉀）、腎功能（肌酐、尿素）、全血計數（血紅蛋白、白細胞、血小板、紅細胞體積）、C?反應蛋白、IgG、IgA、IgM、糖化血紅蛋白等指標，此外，寄生蟲及病毒篩查無異常。腸道微生物篩查排除腸致病性細菌如難辨梭狀芽孢桿菌、沙門氏菌、多重耐藥的細菌以及腺病毒、腸道病毒等感染，此外還應進行結腸鏡檢。

經過嚴格篩查后的健康糞便在24 h內直接收集凍存在－80℃的環境中，然后把糞便從－80℃冰箱取出，解凍，均勻分入注射管中，每管在100 g左右，混入250 mL的無菌水或生理鹽水和纖維顆粒，然后進行過濾，在懸濁液中加入10%的甘油溶液，然后低溫－80℃保存以備使用。如果要使用，先從低溫中取出，12℃水浴中孵育10 min，37℃水浴中孵育15 min，然后再過濾5 min左右，懸濁液就是制成的糞菌液。經過層層篩選，糞菌液的主要成分為腸道細菌和水，這些腸道菌群幾乎包含人體腸道所擁有的全部1000種微生物，比如厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes） 、變形菌門（Proteobacteria）、放線菌門（Actinobacteria）、疣微菌門（Verrucomicrobia）、梭桿菌門（Fusobacteria）等。治療時令患者成左側臥位，通過腸鏡在回腸末端和盲腸部分別注入糞菌液，兒童的注射體積為25～50 mL，成人的注射量為100～150 mL，注射完后取出腸鏡，使患者保持右側臥位，同時在恢復室觀察1 h，必要時可以給患者止瀉藥或在準備進行 FMT 之前服用止瀉藥，防止糞便樣品流出［12－13］。此外也有以口服膠囊或鼻飼的形式注入。

2 臨床運用

2.1 金汁/人中黃的臨床運用舉隅 古代人對金汁/人中黃的運用頗多，如《肘后備急方》：“飲糞汁一升，即活。”葉天士《溫熱論》云：“若加煩躁、大便不通，金汁亦可加入。再如《本經逢源》：“金汁，得土氣最久，大解熱毒，故溫熱時行昏熱勢劇者，用以灌之，下咽其勢立減?！庇秩纭埃ㄉ啵┐蠹t點者，熱毒乘心也，用黃連、金汁?！薄秱刚啤罚?4］治療狂亂“胃熱乘心，可用大黃黃連瀉心湯，……，甚者銼入犀角末、金汁”等。 《本草匯言》［15］謂金汁：“凡一切火毒、疔毒、丹石藥毒、野草毒、菌毒、百蟲諸毒等，并皆療之。”而人中黃，性寒涼，味甘，歸心、胃經；具有瀉火解毒，清熱涼血的作用。多用于治療食積、痰火、五臟實熱、陽熱毒狂、痘瘡血熱等疾病。 《本草綱目》［16］曰“丹毒，黃龍湯飲二合，并涂之，良?！薄稄埵厢t通》［17］中還有用人中黃治大頭瘟的記載，《松峰說疫》載用人中黃治療狂亂，《驗方新編》［18］記載凡是藥物及食物中毒，急溫水沖服人中黃。周世明用中藥制劑（草果、人中黃、地骨皮等）治療乙肝94例，總有效率達91.37%，乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）轉陰率達 62.65%［19］；用加味胃靈丹（海螵蛸、羌活魚、人中黃等）治療慢性胃炎192例，治愈率為87.5%［20］。

2.2 臨床應用及前景分析

2.2.1 腸道疾病 在臨床上，FMT運用最成功的是治療艱難梭菌感染（clostridium difficile infection，CDI）［21］。微生物總體多樣性降低的環境容易發生艱難梭菌定植及產生毒素，形成臨床顯著的CDI。以往腸切除術是治療此類疾病的金標準，然而術后的致死率也接近50%，現在更多的證據顯示，FMT比腸切除術更有效［22］，其作用機制是恢復健康菌落的細菌如擬桿菌和厚壁菌，重建對難辨梭狀芽孢桿菌等有害菌的抑制作用。相比傳統治療方法，其對CDI的治愈率可提高5%～15%。隨著研究的深入，越來越多的證據支持FMT用于治療嚴重的或者是復雜的CDI。目前FMT已被美國胃腸病協會推薦用于CDI的復發治療［23］。

另一個采用FMT的疾病是炎癥性腸病（inflam?matory bowel disease，IBD）。和健康人相比，IBD微生物組成成分和多樣性有明顯差別。通過移植大量健康的細菌進入疾病胃腸道恢復微生物的微妙平衡被認為是治療IBD微生物失調的自然療法［24］。系統評價顯示FMT治療急性IBD可以使76%的患者停止服用IBD藥物，63%的患者可以減輕癥狀［25］。FMT治療潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）的RCT實驗顯示，和安慰劑對比，其對疾病的改善率為25%～27%。 但也有 RCT 研究［26－27］顯示，FMT 組合對照組患者的癥狀變化不明顯。此外，雖然FMT可以重建CDI腸道微生物競爭性抑制艱難梭桿菌，但IBD中宿主與菌群之間的相互關系似乎更加復雜。因此采用FMT治療IBD疾病還需要更多的研究和證據支持。

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是非常典型的胃腸道功能紊亂性疾病，一項單中心研究［28］顯示，采用FMT治療IBS可以使69%的患者的癥狀得到緩解或減輕，遺憾的是達到長期治療目的的患者只占46%。

此外，其它腸道疾病如慢性腸梗阻（chronic intes?tinalpseudo?obstruction， CIPO）［29］、慢性傳輸性便秘（slow transit constipation， STC）［30］等在 FMT 治療后，其疾病癥狀的改善率分別為44.0%和52.5%。

2.2.2 非腸道疾病 FMT還被用于治療腸道以外的其他疾病。Rebello等［31］報道一名38歲斑禿的男性患者，頑固性脫發近10年，大便檢測顯示艱難梭菌的聚合酶鏈反應陽性，使用甲硝唑或萬古霉素治療后癥狀沒有改善，并出現復發的情況，給予FMT持續治療后，CDI癥狀得以解決，同時在8周后的隨訪中，頑固性脫發問題也得到改善。另有報道顯示，克羅恩病患者經過FMT治療后，不僅腸道疾病得到好轉，而且脫發癥狀得到明顯緩解。此外，FMT還被用于治療肝性腦病。Tandon等［32］研究FMT用于治療肝性腦病發現，使用FMT后患者的認知功能提高，其微生態多樣性和益生菌豐度均增高，同時FMT引起的嚴重不良事件比標準治療組顯著減少，肝性腦病復發率達60%的標準治療組患者需要住院治療而FMT患者不用。此外，FMT還可以用于治療代謝綜合癥［33］，如肥胖、糖尿病等。肥胖群體經過FMT治療后，發現用瘦的捐贈者的糞便菌群移植給肥胖患者能夠提高患者胰島素的敏感性，肥胖人的體質量稍有減輕、菌群多樣性增加［從 （178±62）增加到（234±40）種；P＜0.05］，胰島素敏感性上升［33－34］。 FMT 也被用于治療神經精神方面的疾病，比如自閉癥譜系紊亂患者（autism spectrum disorder，ASD）常常伴隨胃腸道癥狀，用FMT治療后其胃腸道癥狀緩解的同時自閉癥行為也得到改善。對ASD患者的菌群分析發現，FMT治療后的菌群和健康患者非常接近。研究［35］發現慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）患者革蘭氏陰性大腸桿菌明顯低于正常人，經過FMT治療后70%的患者癥狀得到緩解，并且在15～20年的隨訪中，7名患者完全康復，其余5名患者分別在1.5～3年內沒有受到CFS困擾。FMT也用于治療多發性硬化和帕金森病情緒相關等多種疾?。?5］。

3 思考

由上述分析可知，金汁/人中黃是我國古代智慧的結晶，是對生活經驗和臨床經驗的總結，但由于古代醫籍記載不夠詳細、現代運用斷層等原因，我們已經不能準確考證金汁、人中黃這些方法具體如何使用，在臨床推廣方面具有一定的難度。不過，雖然這些方法缺乏現代精準的控制工藝和符合現代觀點的臨床運用價值，但具有很好的先驗意義，如果合理開發和利用，必將造福人類。FMT主要基于現代生物對腸道微生態與人體健康的認識，在精準醫學和轉化醫學的指導下，對特定腸道菌群進行改造和臨床運用的主要方法、作用部位、作用機制、使用方法等都相對比較清楚，在臨床上也取得了一定的治療效果。

然而，FMT也存在一些問題，例如，目前對FMT還沒有建立統一的腸道菌群標準，實際上對捐贈者應該嚴格控制，如所有可能的捐獻者都要接受嚴格的醫學檢查，如果他們曾經在3個月內使用過抗生素，或者如果他們使用免疫抑制劑藥物，都應予以排除；還應建立數據詳盡的供體庫，以便為每名患者提供個體化的治療［12］。其次，FMT的移植途徑有灌腸、鼻飼、結腸鏡灌注和口服膠囊，這使得菌群在體內停留的部位以及菌群保留的多少等都略有差異，療效不易把控，值得深入研究。此外，目前普遍存在的問題是FMT后治療持續時間短暫，如果要達到長期治療效果，需要從哪些方面進行提高呢？一些神經系統類疾病或與腦腸軸相關的疾病是否都能用FMT來進行適當的癥狀緩解或治療呢？這些問題都需要我們去研究和解答。此外，對FMT的監管也是一大重任，如何在FMI用于治療疾病的同時，和它對應的管理規章制度也在改進，確保FMT安全、有效、易于接受和研究［36］。如果今后能夠對這兩者的異同點進行深入分析和比較，并采用現代科學研究方法進行探討，將會極大地促進傳統中醫臨床實踐的現代化和國際化運用。

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