急性胰腺炎的腸內營養：從“胰腺休息”到“腸道喚醒”

楊 軍，周 濤，付加強 （貴州省銅仁市德江縣人民醫院普外科，貴州德江565200）

0 引言

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床上一種兇險的疾病，輕型急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）數日內可恢復，重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）有著較高的死亡率。目前，AP死亡率為 1.5% ～4.2%［1］，而 SAP 則可能高達 30%［2－3］。在美國，AP是第三常見的導致住院的胃腸道疾病的病因［4］。1904年，諾貝爾生理及醫學獎授予了俄羅斯生理學家Ivan Pavlov，以表彰他在進食對胰腺分泌的影響的相關研究。根據他的研究，我們才推斷了胰腺炎最經典的治療方案——禁食［5］，因為當時的醫生認為禁食可以減少“頭相”、“胃相”和“腸相”的神經體液調節機制對胰腺分泌的促進作用［6］，急性胰腺炎時，為了使胰腺得到“休息”，減少其分泌，避免加重病情。這就是近一個世紀以來胰腺炎禁食的理論基礎。最近，胰腺炎的營養治療從完全禁食轉變到腸外營養，又從腸外營養到鼻空腸管營養，其本質是在人們意識到營養治療的重要性，但又受到“胰腺休息”理論的影響，在不違反“胰腺休息”理論的前提下，怎么讓患者避免長期禁食對胃腸道的影響。近年來，“胰腺休息”理論越來越受到質疑，近期隨著“腸道喚醒”理論的興起，臨床醫生開始重視對急性胰腺炎患者胃腸道功能的保護［5，7－8］。 以下我們對 AP 腸內營養理念的轉變及腸內營養開始的時間、進食途徑及免疫營養作一綜述。

1 “胰腺休息”理論的“衰落”

近一個世紀來，胰腺炎的主要治療方式——禁食，其病理基礎來自于20世紀初俄羅斯科學家在動物身上發現的，進食可以刺激胰腺分泌各種酶［5］。其刺激部位來源于上消化道，這也就是治療胰腺炎所采取禁食的理論基礎。因為我們擔心進食再次刺激胰腺外分泌，再次“自我消化”而加重病情，所以我們常常在患者腹痛消失，胰淀粉酶恢復正常后才開始進食，而且還要謹慎地從無脂逐漸過渡至低脂飲食。隨著近年來醫學的發展，許多證據開始逐漸否定了這種觀念。其一，胰酶的分泌在AP患者中是明顯減少的，并且在非SAP上這一表現更為明顯；其二，在AP恢復的患者中，通過對胰彈性蛋白酶的測定，其分泌不足者占86%；其三，病情越重的患者胰腺外分泌越不足，受損的胰腺細胞對生理刺激并不能完全反應［9－11］。 這提示，在生理和病理情況下，胰腺外分泌可能會對誘因產生不同的反應。Márta等［12］進行了一項Meta分析，結果顯示在MAP患者和SAP患者中，腸內營養組相對于“禁食”組有著更佳的臨床結局。

近期，我國學者的一項回顧性研究——早期鼻胃管進食和全腸外營養對AP的有效性及安全性，發現鼻胃管進食組有著更低的胰腺感染和胰腺外感染的發生率，且住院時間更短。而腸外營養組患者有著更高的多器官功能衰竭發生率、病死率及高血糖發生率［8］。

一項Meta分析［13］顯示，鼻胃管途徑的進食可替代鼻空腸管，且對于SAP是有效的；另一項Meta分析［14］顯示，非SAP患者早期進食相對于延遲進食并不會增加住院時間，致死率和再入院的發生率。

新英格蘭醫學雜志近期發表了一篇荷蘭的多中心隨機對照研究，對比SAP患者24 h內開始鼻腸管進食和72 h后開始的經口進食的臨床結局差異性。將208名SAP患者分為兩組，鼻腸管組和經口進食組，研究結果為：兩組在感染發生率，包括胰腺感染、菌血癥和肺炎（25%和 26%，P＝0.87），死亡率（11%和 7%，P＝0.33）均無差異性［15］。

更為激進的是，我們傳統的漸進性過渡飲食法——純流質到半流質再到普通飲食或者飲食的能量逐漸提升目前也似乎被幾項研究所顛覆。Petrov等［16］和 Moraes 等［17］分別發表了其研究成果：MAP患者在純流質飲食、半流質飲食和全固態飲食的進食情況下，三組患者住院時間無差異性，并且在能耐受全固體飲食的患者中，其住院時間比其他兩組患者有所縮短。 Lari?o?Noia 等［18］把所有診斷為 AP 的患者，無論輕型還是重型隨機分為兩組，腸鳴音開始恢復后，一組接受全能量飲食，另一組接受低熱卡飲食，而后逐漸過渡至全能量飲食。令人驚訝的是，兩組患者在住院時間和進食耐受性無差異性。有三項關于AP一開始進食是采取純流質無脂飲食，還是低脂固體飲食的RCT研究，其中兩項結果都表明一開始進食低脂飲食是安全、有效、能耐受的，并且可縮短住院時間，較無脂純流質飲食能夠提供更多的能量［17，19］，但其中一項研究結果顯示一開始低脂飲食并未縮短住院時間［20］。而一項Meta分析則顯示非流質飲食和流質飲食相比，其并未增加腹痛的發生率，并且可減少住院時間。但該項Meta分析僅僅涵蓋了三項RCT的研究，雖然納入的該三項研究均為高質量的，但由于數量少，可能仍然有偏倚存在［21］。

“胰腺休息”理論正在受到沖擊，傳統觀念開始受到越來越多研究者的質疑。而近年來，胰腺炎早期進食及腸道保護的研究越來越多，“腸道喚醒”理論逐漸興起。

2 “腸道喚醒”理論的興起

前面我們已經說過，AP早期的進食不僅不會造成胰腺分泌的增多，反而會縮短住院時間，降低并發癥發生率，那這又是為什么呢？AP時我們腸道主要的變化是什么呢？Schletroma等［22］研究證實 AP時腸道的滲透性會增加，也就是我們所說的腸粘膜屏障受損，細菌移位，產生內毒素血癥，其不僅是全身炎性反應綜合征的始動因素，而且是造成多器官功能衰竭的重要原因。其實在20世紀已經有相關研究報道，在MAP中嚴重的細菌感染始動因素就是腸道菌群的異位，產生腸源性的膿毒血癥。但腸道屏障功能障礙的機制仍不是十分明朗。腸道屏障的各個部分，在免疫學、細菌學、形態學上可能相互依賴和相互影響，并可能通過一些潛在的細胞內分子信號傳導通路的改變誘導腸粘膜上皮的功能障礙［23］。近期幾項研究［24－25］發現，通過 PI3K/Akt/Sp1 信號通路產生的H2S可抑制AP大鼠的腸道運動。而另一項在AP模型小鼠身上的實驗［26］表明，由TNF?α介導的炎性介質的逐聯放大效應，導致了腸道的缺血再灌注損傷，從而引起嚴重的氧化應激，由此caspase?3介導的細胞凋亡途徑激活促使腸粘膜細胞凋亡。關于AP腸道屏障功能障礙所致的各種并發癥的報道很多，一項Meta分析評價了AP腸道屏障功能障礙的發生率，約60%，而腸內營養的早期使用可減少腸功能障礙［27］。由此可見，腸粘膜屏障的受損機制很復雜，但早期腸內營養可減少腸道的滲透性，血清內毒素和腸道細菌異位，增加腸道黏膜絨毛的數目，增加腸道分泌的IgA、IgG、IgM［28－29］。 所以 SAP 早期治療的主要目標是維持小腸腸屏障的完整性，這些策略包括適當的液體復蘇和早期腸內營養［30－31］。怎么保證腸道黏膜屏障的完整性，減少腸源性感染是目前治療急性胰腺炎的重中之重，也是現在研究的熱點。

近期的兩項關于AP患者營養治療的Meta分析顯示，SAP的危重患者中，仍然能從腸內營養獲益，其能減少病死率和器官衰竭率［12，32］。

目前相關文獻集中研究腸內與腸外營養，早期與晚期腸內營養，鼻胃管和空腸營養，早期口服飲食和免疫營養，特別是谷氨酰胺和益生菌補充劑。其相關研究表明，早期腸內營養優于延遲腸內營養，鼻胃管和鼻空腸管同樣有效，早期開始腸內營養的時間在入院后48～72 h為宜，并不推薦免疫腸內營養，如添加谷氨酰胺或益生菌［33］。這也是現階段的研究比較統一的意見。但Petrov教授提出的現階段AP腸內營養的“三難境地”：What to feed？ When to feed？ Who decide？——吃什么？什么時候開始吃？由誰來決定吃［34］？

2.1 吃什么？ 前面我們已經說到，胰腺炎一開始的飲食有低熱量流質飲食，低脂清淡飲食和全能量固體飲食。傳統的過渡飲食方法——水到純流質低能量飲食，再到低脂清淡飲食和一開始即低脂清淡飲食，但Jacobson等［20］的研究似乎在進食耐受性和住院時間上無差異，但該研究對于出院標準的定義和開放標簽的設計導致了實驗組（一開始即進食低脂清淡飲食）的觀察時間過長。而在對比三種進食對臨床結局的影響前面已提及［17］，似乎對于AP的早期進食，“吃什么？”已經開始告別了傳統的過渡飲食法。過渡飲食法對于早期能量的補充是嚴重不足的。目前尚需多中心、雙盲、高質量的隨機對照研究進一步證實早期即刻開始全能量飲食的安全性及有效性。

2.2 什么時候開始吃？ 有幾個研究想根據臨床的一些客觀指標來評價進食的時間，比如胰酶的水平和CT影像學評價來決定進食的時間，還有根據胰酶是否低于正常值高限的兩倍，和患者是否不再需要阿片類止痛藥物作為是否進食的標準，但都因方法學上的交代不清，其實驗數據的合理性、有效性存在著很大的問題［35－36］。

而另一項研究［12］，基于對主觀指標來評估什么時候開始進食。評估指標包括：腸鳴音的恢復，腹痛的消失，無發熱，胰淀粉酶及白細胞的下降。相關研究［18］發現，在癥狀改善后的早期進食是安全的，且全能量的固體飲食能縮短住院時間。目前很多研究證實了，MAP24 h內進食是安全的，SAP也應該在48～72 h內開始，以“喚醒腸道”［37］。 2013 年，美國胃腸病學院關于AP診療指南提到，MAP可在入院后即開始進食，而SAP也應該盡早開始腸內營養［38］。2015年的日本急性胰腺炎診療指南也推薦SAP的腸內營養治療應該在入院48 h即開始，以減少感染并發癥的發生［39］。

2.3 誰來決定吃？ 以醫生為導向的診療模式其實在AP中占據絕大多數，患者什么時候開始吃，吃什么，全由醫生來決定。這其實也就造成了現在很多研究的偏倚。Petrov教授在他的評述中已提到這一點［40］，為什么我們沒有想到從醫生為中心的治療模式到以患者目標為中心轉變。。

我國有相關的研究報道，其中一個RCT，納入了149名SAP患者，隨機分配入兩組，一組直到胰酶恢復，腹痛消失，腸鳴音恢復后再進食，另一組基于患者自我主觀感覺，如果其覺得饑餓了則開始進食。其結果表明了后者在住院時間上較前一組具有差異性，住院時間縮短，而在并發癥及口服耐受性上則無差異［41］。另一項我國的RCT研究也有類似的研究結果［42］。但無論患者決定吃什么，該兩項研究的進食策略還是遵循傳統的飲食原則——逐漸過渡。

3 展望

急性胰腺炎的“休息理論”正受到挑戰，“腸道喚醒”理論已成為當今胰腺炎營養治療的熱點，圍繞這個理論相關的熱點研究都基于腸內營養，對于腸內營養明確寫入指南的，即MAP早期開始進食，SAP也應該在48～72 h內開始，以保護腸道黏膜，減少腸源性感染；進食途徑鼻胃管、鼻空腸管及經口進食均有效且安全［36－38，43］。 在吃什么，從什么開始吃，并無高質量多中心的研究，不過相關研究初步表明，急性胰腺炎不需要從低熱量純流質飲食開始，甚至一開始即全能量的普通飲食也是安全的［16－20］。 而怎么吃，目前也開始有學者提出以結合患者生活質量（QoL）為導向的進食策略，不過到目前為止，相關研究少，也無高質量多中心的隨機對照研究，未來AP的研究也許可以嘗試把腸內營養治療的策略同患者的生活質量結合起來［44］。

據此，我們應該重新審視胰腺炎的腸內營養治療。從近年來的研究來看，MAP患者如能耐受進食，24 h內早期經口進食逐漸被接受，如不能耐受，可延緩進食時間，而SAP也應該在患者病情穩定后，早期腸內營養，一般在48～72 h內開始；從進食途徑來看，現階段研究對于經口、經鼻胃管及鼻空腸管均有效安全，但由于缺乏大規模多中心的研究，故謹慎起見，尤其在SAP，鼻空腸管為首選，而鼻胃管及經口進食需謹慎而行；從進食的成分來看，目前尚缺乏大規模多中心的研究，僅有部分研究提示，早期即進食全能量飲食有這種可能性，但我們仍認為在目前缺乏高質量研究的情況下，無論輕型還是重型胰腺炎，過渡飲食仍應該為首選。

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