乳腺癌并發(fā)卵巢癌的可能原因及其防治策略

胡銘陽，左 鑫，明 佳 （重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院三腺外科，重慶400000）

0 引言

目前，我國乳腺癌發(fā)病呈快速增長和年輕化的趨勢，已成為城市女性最常見的惡性腫瘤，居所有惡性腫瘤死亡原因第6位［1］。卵巢癌是僅次于子宮頸癌與子宮體癌的常見婦科惡性腫瘤，因其早期診斷困難，約近80%的患者診斷時已是晚期，在發(fā)達國家五年生存率僅46%左右［2］，居女性婦科腫瘤死亡之首。近年來，越來越多的乳腺癌患者在多年后發(fā)生卵巢癌，但常因缺乏重視導致部分患者的診斷和治療被延誤。已知乳腺與卵巢均為性激素調節(jié)軸的靶器官，并且兩者還存在某些共同的調節(jié)基因［3］，這可能為乳腺癌合并卵巢癌的疾病基礎。為此，我們復習文獻發(fā)現(xiàn)，乳腺癌并發(fā)卵巢癌可能存在以下兩種原因：①遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征（hereditary breast-ovarian cancer syndrome， HBOC）；②患者在社會、心理、生活等方面存在的癌癥易感因素。此外，原發(fā)性乳腺癌合并卵巢癌還需與乳腺癌發(fā)生卵巢轉移相鑒別。上述三種情況均有不同的發(fā)生機制，在高危患者的診治隨訪過程中也有不同的側重。本文對上述原因及相關診治措施進行闡述，以期改善高危患者的監(jiān)測力度以及患病人群的遠期生存。

1 遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征

遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征是遺傳性乳腺癌最常見的潛在原因，在所有乳腺癌中發(fā)生率為2%～7%［4］，指患者患有乳腺癌或／和卵巢癌，且其家族中至少有2個一級親屬或1個一級親屬和1個二級親屬患乳腺癌或卵巢癌，并具有遺傳傾向的綜合征［5］。目前對于HBOC尚無統(tǒng)一的診斷標準，但具有家族史及遺傳性是重要的診斷前提已成為共識。

1．1 遺傳基礎 目前認為HBOC與遺傳性基因突變相關［6］，其中 BRCA1／2基因最為重要，其突變率在普通人群中為 1／300～1／500，在猶太人血統(tǒng)中約為1／40，而在 HBOC 患者中為8／10～9／10［7］。 與散發(fā)性乳腺癌相比較，BRCA1／2突變使乳腺癌的發(fā)生風險增加了4～6倍，卵巢癌的發(fā)生風險增加了10倍，BRCA1突變攜帶者在70歲前發(fā)生乳腺癌的風險為60%～65%，發(fā)生卵巢癌的風險為40%～60%，BRCA2突變攜帶者70歲前發(fā)生乳腺癌的風險為45%～55%，發(fā)生卵巢癌的風險為 11%～16．5%［8］。 此外，研究［9］還發(fā)現(xiàn)BRCA突變率在中國遺傳性乳腺癌或卵巢癌中占23．3%，在既有遺傳性乳腺癌又有遺傳性卵巢癌家族史患者中占50%，高于其他種族。因此，在我國完善BRCA基因檢測及預防性治療措施尤為重要。BRCA1突變相關性乳腺癌傾向于雌孕激素受體（estrogen receptor， ER； progestrone receptor， PR）及HER-2受體陰性［10］，而 BRCA2突變相關性乳腺癌免疫組化則表現(xiàn)多樣，相比BRCA1突變性乳腺癌，更傾向于HER-2受體陰性，而三陰性乳腺癌比例較小［11］。

除了BRCA基因突變之外，HBOC還與小部分其他基因突變相關，包括 P53、PTEN、ATM、RAD50、BRIP1和PALB2基因等，這些基因的突變使乳腺癌發(fā)生風險增高2～4倍，在家族性或遺傳性乳腺癌中2%～4%為這些基因突變［12］。 近期一項研究［13］發(fā)現(xiàn)，部分非BRCA突變的HBOC患者存在ATM基因突變，而非HBOC患者中不存在，這種基因使乳腺癌發(fā)病風險增高約2．8倍。另外一項關于PALB2基因的研究［14］發(fā)現(xiàn)，460例非BRCA突變的HBOC患者中有7人存在PALB2致病性突變，進一步與健康女性比較后，發(fā)現(xiàn)了PALB2兩種可能的致病性突變：c．172-175delTTGT突變及c．509-510delGA突變。目前對這些少見危險基因的研究還很有限，或許還有許多尚未發(fā)現(xiàn)的危險基因。

1．2 臨床特征及高危因素 HBOC患者常有乳腺癌及卵巢癌家族史，且大多數(shù)家族中乳腺癌患病較卵巢癌多，在HBOC家族中，患者較散發(fā)者發(fā)病早，且更易雙側發(fā)病。Meaney-Delman等［15］總結了HBOC患者的臨床特征：①發(fā)病年齡小，多＜50歲；②有一級或二級家屬患有乳腺癌／卵巢癌；③雙側乳房發(fā)病；④同一個體并發(fā)乳腺癌和卵巢癌；⑤男性乳腺癌；⑥有猶太人血統(tǒng)。上述臨床特征也是高危因素，對于此類尚未發(fā)病的人群或已發(fā)生乳腺癌或卵巢癌的患者需嚴密檢測并采取相應預防措施。此外，家族史中有卵巢癌患者的有更高的BRCA突變可能，其后代發(fā)生乳腺癌的風險更高［16］。

1．3 高危人群的預防治療措施 HBOC高危人群的風險可通過以下措施降低：基因檢測、癌癥的篩查和監(jiān)測、預防性手術以及藥物預防［17］。乳房病變的監(jiān)測主要包括自查、臨床查體、超聲、鉬靶及MRI；卵巢病變的監(jiān)測包括盆腔超聲、婦科陰道彩超等。有研究［18］發(fā)現(xiàn)對于有BRCA突變的女性，早期每3月檢測一次CA12-5水平可降低婦科陰道彩超的假陽性率并增加早期卵巢癌的檢出率。

1．3．1 患病前的預防措施 對于尚未發(fā)病的高危患者可采取降低風險的手術包括輸卵管卵巢切除術（risk-reducing salpingo-oophorectomy， RRSO）、預防性乳房切除術（prophylactic mastectomy，PM）以及短期口服低雌激素避孕藥。RRSO可降低卵巢癌風險約80%，降低乳腺癌風險約60%［19］，且RRSO術后短期內使用激素替代治療絕經(jīng)后癥狀并不會增加BRCA突變者乳腺癌的風險。Kotsopoulos等［20］根據(jù)受試者終點是否發(fā)生乳腺癌將受試者分為兩組，病例組為432例絕經(jīng)后（手術或自然絕經(jīng)）伴BRCA突變的乳腺癌患者，對照組為432例絕經(jīng)后伴BRCA突變未發(fā)生乳腺癌的患者，回顧其終點事件前使用激素替代治療的時間，病例組平均使用時間為4．3年，對照組平均使用時間為4．4年，兩者差異無統(tǒng)計學意義（P＝0．83），但Kotsopoulos等的研究隨訪時間較短，延長使用時間是否會增加乳腺癌的患病風險仍需要關注。PM可降低乳腺癌患病風險約90%，其中保留乳頭乳暈復合體（nipple-areolar complex，NAC）的皮下腺體切除術式目前被證實安全可靠，且因其美容性較好更被大眾所接受。Yao等［21］對2007～2014年行預防性皮下腺體切除術的150例伴BRCA突變的患者進行了回顧性研究，平均隨訪時間32．6個月，150例患者298個NAC中均未發(fā)現(xiàn)可檢測到的惡性改變。但是Reynolds等［22］發(fā)現(xiàn)，保留乳頭乳暈的皮下腺體切除術后部分NAC中仍殘留終末導管小葉單位，所以術后仍需長期隨訪。此外，短期（＜5年）口服低雌激素避孕藥還可降低卵巢癌患病風險約60%，而不增加乳腺癌患病風險［23］。

1．3．2 患病后的預防治療措施 對于已發(fā)生單側乳房病變的HBOC患者，對側乳房發(fā)病風險顯著增高，一項研究［24］分析結果顯示，口服他莫昔芬可降低伴BRCA突變乳腺癌患者對側乳房癌變的風險。此外，RRSO手術也可有效預防高危患者卵巢癌的發(fā)生。對于部分晚期患者，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyadenosine diphosphate ribose polymerase， PARP）抑制劑是一種有效改善預后的藥物，在伴BRCA突變的乳腺癌及卵巢癌患者中表現(xiàn)出了良好的臨床緩解率［25-26］，PARP抑制劑還可增加部分化療藥物在體內的敏感性［27-29］。此外，在有BRCA基因突變的三陰性乳腺癌患者中，含鉑類化療方案顯示出了良好的病理緩解率［30］。

1．3．3 產(chǎn)前遺傳性檢查 胚胎移植前遺傳學檢查（preimplantation genetic diagnosis， PDG）是一種可以對BRCA突變進行遺傳學產(chǎn)前診斷的檢查。Derks-Smeets等［31］進行了一項為期6年的關于PDG的研究，這項研究證明了PDG在HBOC中良好的適用性，可避免高危患兒的出世。但目前PDG的實施仍存在一定爭議。

2 社會、心理等癌癥易感因素

除上述HBOC原因之外，臨床還有一部分乳腺癌合并原發(fā)性卵巢癌的患者，無BRCA基因突變及腫瘤家族史。曾有研究發(fā)現(xiàn)即使無家族史，原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生也可增加卵巢癌的發(fā)生風險，這部分患者的發(fā)病可能與社會、心理、生活等方面的癌癥易感因素相關。

2．1 研究現(xiàn)狀 Bergfeldt等［32］進行了一項大規(guī)模回顧性研究，納入了30 552例乳腺癌女性患者（平均年齡48歲），其中122例在未來30年中發(fā)生了原發(fā)性卵巢癌，研究分為3個年齡組（＜40歲，40～49歲，≥50歲），及兩個亞組（有無相關家族史），總體分析結果表明，乳腺癌患者發(fā)生卵巢癌的總體風險較一般人群增高約2倍，無家族史的乳腺癌患者發(fā)生卵巢癌的總體風險較一般人群增高約 0．6倍。 Einbeigi等［33］進行了進一步研究，共納入26 237例乳腺癌患者，按照當?shù)匾话闳巳旱穆殉舶┌l(fā)病率推算隨訪期間發(fā)生卵巢癌的可能人數(shù)約為96例，但實際有159例發(fā)生了原發(fā)性卵巢癌，比預計多出63例，對156例患者（可獲得石蠟標本）進行BRCA基因檢測，發(fā)現(xiàn)33例存在突變，但這僅能解釋部分超出預期的患者，剩下的30例非BRCA突變的卵巢癌患者，除了可能存在其他極少見的高危基因突變外，很可能還存在其他原因使其發(fā)病風險增高。

早在2003年，Calle等［34］通過對美國90萬人群長達16年的隨訪調查發(fā)現(xiàn)，肥胖可增加乳腺癌及卵巢癌患者的死亡率，后來隨著疾病一級預防的意識增強，通過對一般人群的高危因素研究［35］，發(fā)現(xiàn)肥胖可增高乳腺癌發(fā)病風險（BMI≥35 kg／m2，HR 1．58），尤其增高雌孕激素受體陽性的乳腺癌發(fā)病風險（BMI≥35 kg／m2，HR 1．86）。 Pudkasam 等［36］還進一步發(fā)現(xiàn)缺乏運動也將增加乳腺癌的發(fā)病風險。Foong等［37］通過對43項研究結果綜合分析發(fā)現(xiàn)肥胖人群發(fā)生卵巢癌的風險也可增高，且影響其預后。還有研究［38］發(fā)現(xiàn)，糖尿病也是卵巢癌發(fā)生的高危因素，其可使卵巢癌發(fā)病風險增高約1．32倍，其中患一型糖尿病者風險最大（HR 1．83）。 此外，不良生活事件、情緒抑郁、睡眠不足、生活壓力大等也可增加乳腺癌及卵巢癌的發(fā)生風險［39-40］。 Huang 等［40］對 183 903 位女性進行為期18年的隨訪，其中698人發(fā)生卵巢癌，進一步分析發(fā)現(xiàn)曾患抑郁癥2～4年的女性患卵巢癌的風險增高（HR 1．30），長期患嚴重抑郁癥的女性發(fā)生卵巢癌的風險更高（HR 1．34）。由此可見，除了遺傳因素的作用，肥胖、糖尿病、運動缺乏、情緒抑郁等均可增加卵巢癌或／和乳腺癌的發(fā)病風險，導致兩原發(fā)癌發(fā)生于同一高危患者，此外調查［41］還發(fā)現(xiàn)部分已確診乳腺癌的患者長期承受巨大的心理壓力且精神抑郁，這可能是乳腺癌術后卵巢癌發(fā)生風險增高的重要原因。

2．2 防治措施 對于肥胖及缺乏運動的患者，應叮囑其加強運動及調整飲食結構，最好控制BMI＜25 kg／m2［35］；對于糖尿病患者，注意飲食及血糖控制，并適當運動；對于經(jīng)歷不良生活事件、生活壓力大及情緒抑郁等人群，應在初次就診時完善患者心理、社會因素的調查，對有高危心理因素的患者，醫(yī)務人員應予以心理疏導及關心，嚴重者應建議到相關科室進行專業(yè)的心理治療，避免長期暴露導致不良后果。

3 鑒別：乳腺癌發(fā)生卵巢轉移

原發(fā)性卵巢癌與轉移性卵巢癌常不易鑒別。卵巢是惡性腫瘤遠處轉移的常見器官，卵巢轉移性腫瘤占所有卵巢惡性腫瘤的 5%～21．5%［42］，其原發(fā)灶最多見于胃腸道，其次是乳腺，由于乳腺癌發(fā)生卵巢轉移后多無明顯臨床表現(xiàn)，部分患者在預防性切除卵巢時發(fā)現(xiàn)卵巢轉移病灶，還有一些患者死后尸檢發(fā)現(xiàn)轉移病灶，僅少數(shù)患者因明顯臨床癥狀發(fā)現(xiàn)，故多項報道中乳腺癌發(fā)生卵巢轉移的概率為3%～30%［43］。

3．1 臨床病理特征 乳腺癌發(fā)生卵巢轉移后的臨床病理特征主要總結為以下幾點。①無特異性臨床表現(xiàn)：多數(shù)無明顯癥狀，少數(shù)有癥狀者可以表現(xiàn)出腹脹、腹水、陰道異常流血等，有癥狀者多預后較差［44］。②轉移時間間隔：與原發(fā)乳腺癌的分期相關，分期越晚者發(fā)生遠處轉移時間間隔越短。③多為雙側轉移，表現(xiàn)為實性結節(jié)：多個報道中表示乳腺癌發(fā)生卵巢轉移時多為雙側卵巢，且實性結節(jié)為多［43-44］。④ER陽性及絕經(jīng)前患者占多數(shù)：Bigorie等［44］的研究指出，ER陽性及絕經(jīng)前患者占較大比例（79．5%，62%）；在Pimentel等［45］的報道中也有71%的患者ER過度表達。在Peters等［46］對年輕（＜41歲）乳腺癌發(fā)生卵巢轉移的研究中，ER、PR陽性者也占大部分（89．5%，78．9%）。

此外，還有一些特殊表現(xiàn)的卵巢轉移性乳腺癌，如 Naito 等［47］報道的一例類 Meigs'綜合征，Meigs'綜合征表現(xiàn)為卵巢良性實體腫瘤合并腹水或胸腔積液，當腫瘤被切除后，胸腹水迅速消失。Naito等報道的這例患者于左乳癌保乳術后發(fā)生卵巢轉移，合并胸、腹腔積液，轉移灶切除后胸、腹水消失，因其表現(xiàn)類似Meigs'綜合征，故命名為類Meigs'綜合征。

3．2 高危因素 乳腺癌發(fā)生卵巢轉移的高危因素主要包括以下幾種。①雌激素水平：長期高雌激素水平可能是導致乳腺癌轉移的危險因素。②患病時間：隨著患病時間的延長，年輕乳腺癌患者發(fā)生卵巢轉移的風險增高［46］。③原發(fā)乳腺腫瘤基本情況：a病理類型：浸潤性小葉癌較浸潤性導管癌更易發(fā)生卵巢轉移，且病理分級越高者風險越大［45］；b原發(fā)乳腺腫瘤大小、臨床類型、原發(fā)腫瘤分期：Peters等［46］發(fā)現(xiàn)對于年輕乳腺癌患者來說，原發(fā)腫瘤直徑＞5 cm，炎性乳腺癌，淋巴結轉移數(shù)目較多以及伴卵巢外其他臟器轉移均可增加其發(fā)生卵巢轉移的風險。

3．3 診斷與鑒別診斷 臨床常用免疫組織化學法來鑒別原發(fā)性卵巢癌及轉移性卵巢癌。單核苷酸多態(tài)性分析也可用于鑒別兩者，當原發(fā)性乳腺癌組織不可用時，還可以采用轉錄分析［48］。 此外，有研究［49］將18例非生殖系轉移性卵巢癌與25例原發(fā)性卵巢癌進行回顧性對照分析，發(fā)現(xiàn)原發(fā)組中CA125水平明顯較轉移組升高，其中原發(fā)組中19例CA125＞170 U／L，轉移組中僅3例，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0．007），CA125＞170 U／L 或許可作為原發(fā)性卵巢癌的輔助性診斷指標。國內車利等［50］對1995～2007年12例乳腺癌發(fā)生卵巢轉移患者及10例乳腺癌卵巢癌雙原發(fā)癌患者進行研究，發(fā)現(xiàn)特異性大囊腫病液體蛋白-15（GCDFP215，乳腺囊腫液中的一種較大的組成蛋白）、乳腺珠蛋白（hMAM，屬子宮珠蛋白家族中的一個乳腺特異性成員）在乳腺癌卵巢轉移中的表達率分別為75%、50%，而乳腺卵巢雙原發(fā)癌患者中的表達均為0，或許這又為鑒別診斷乳腺癌發(fā)生卵巢轉移尋找到了一個新出口。3．4 預防及治療 由于乳腺癌發(fā)生卵巢轉移后無特異性癥狀，多數(shù)患者為偶然發(fā)現(xiàn)卵巢隱匿性轉移，這些患者在一定程度上可代表部分臨床潛在的漏診者，乳腺癌患者發(fā)生卵巢轉移后5年生存率約為26%［51］，但若因漏診未及時治療者5年生存率將低于10%［43］，故乳腺癌患者術后需定期檢測卵巢情況（包括盆腔彩超、CA125等）以防漏診。

目前對于乳腺癌卵巢轉移患者主要采用手術治療，并根據(jù)患者情況聯(lián)合化療及內分泌治療，若患者放棄手術，其5年生存率將明顯降低，且乳腺癌卵巢轉移通常為雙側性［44］，建議即使為單側卵巢轉移，也應切除雙側卵巢。腫瘤細胞減滅術目前被認為對患者生存有很積極的影響，乳腺來源的卵巢轉移患者較胃腸來源的患者行手術治療后有更好的生存，尤其是僅孤立轉移灶的乳腺癌患者［42］，當然，腫瘤細胞減滅術的獲益對那些不合并卵巢以外部位轉移的患者而言更為顯著，此外，患者的月經(jīng)狀態(tài)、CA125水平等因素也可能會影響患者的手術效果及生存時間［42］。Bigorie等［44］發(fā)現(xiàn)，乳腺癌發(fā)生卵巢轉移后，即使轉移灶分期較晚，術后患者生存仍可獲得改善。

4 總結與展望

綜上所述，乳腺癌合并卵巢癌并非完全簡單偶發(fā)，兩者存在密切聯(lián)系。對于有家族史的高危女性，補充高危基因譜并完善高危基因檢測十分必要，高危基因突變者需更加嚴密地監(jiān)測乳腺及卵巢情況，或建議行手術、藥物預防以降低患乳腺癌及卵巢癌風險。晚期乳腺癌還可能發(fā)生卵巢轉移，注意與原發(fā)性卵巢癌相鑒別，手術治療能有效改善卵巢轉移后的生存時間，但由于卵巢不是乳腺癌常見的轉移部位，臨床上常不重視乳腺癌術后卵巢的監(jiān)測，發(fā)生卵巢轉移后多無特異性表現(xiàn)，易漏診，導致病情延誤，故對于每一位乳腺癌患者，尤其是年輕、浸潤性小葉癌、局部癥狀嚴重的、分期晚的患者應該加強隨訪，對于頑固性胸腹水的乳腺癌患者更加需要關注卵巢的檢查。此外，心理、社會、生活等因素在癌癥的發(fā)生發(fā)展中也有一定影響，初次診斷的患者建議常規(guī)進行相關問卷調查，對于高危患者應予以心理疏導及調整生活方式，避免長期暴露導致不良后果。

目前乳腺癌的治療手段較多，其5年生存率也較數(shù)十年前有較大幅度的提升，但由于卵巢癌大多不能早期發(fā)現(xiàn)，至今仍是死亡率最高的婦科腫瘤，乳腺癌合并卵巢癌增加了治療難度的同時也增加了死亡率。因此，對于尚未發(fā)生病變的高危患者，需大力推進疾病宣教及早期監(jiān)測，對于已發(fā)生乳腺癌或卵巢癌的患者，在規(guī)范性治療的同時，需詳細了解其家族史及生活狀況，分析其可能存在的高危因素，并定期監(jiān)測乳腺或卵巢情況。此外，需要進一步研究更好更有效的腫瘤檢測手段，攻克惡性腫瘤的一、二級預防難題。

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