細胞因子在早產兒支氣管肺發育不良中的研究現狀

陳曉颯

目前，隨著新生兒重癥監護水平及輔助通氣技術的提高，早產兒支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasis,BPD）的病例逐年增多，已成為新生兒重癥監護室非常棘手的問題。BPD患兒對氧長期依賴，生后易反復肺部感染，可導致遠期體能和智能的發育障礙，已成為影響早產兒存活和生存質量的重要因素。隨著對BPD研究的不斷深入，其病因和發病機制非常復雜，相關危險因素非常多，是由早產、低體重、吸入高濃度氧及肺部感染等多種因素綜合作用所致。越來越多的研究發現，最終發生BPD的早產兒在出生早期支氣管肺泡灌洗液及血清某些細胞因子明顯不同于同胎齡的非B P D早產兒，提示這些細胞因子參與了B P D肺損傷的炎癥反應，促進B P D的發生、發展。本文就不同細胞因子在早產兒B P D中的研究現狀進行綜述。

1 細胞因子

細胞因子是在不同原因下由多種細胞產生的低分子量可溶性蛋白質。細胞因子不僅作用于免疫系統和造血系統，還廣泛作用于神經、內分泌系統等各個系統，具有調節固有免疫和適應性免疫、血細胞生成、細胞生長以及損傷組織修復等多種功能。細胞因子可分為IL、I F N、T N F超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等。眾多細胞因子在體內通過旁分泌、自分泌或內分泌等方式發揮作用，具有多效性、重疊性、拮抗性、協同性等多種生理特性，形成了十分復雜的細胞因子調節網絡（即每種細胞因子可作用于多種細胞，每種細胞可受多種細胞因子的調節，不同細胞因子之間具有相互協同或相互制約的作用），參與人體多種重要的生理功能。本文主要介紹IL和T N F。

2 細胞因子與B P D

近年來的研究表明，產前感染可使胎肺暴露于多種炎癥因子和異常生長因子中，從而擾亂肺泡分隔和血管發育過程，是導致早產兒BPD的最主要原因。而細胞因子在炎癥反應的啟動和持續過程中發揮著至關重要的作用。其中，IL-1、IL-6、IL-8、IL-10 及 TNF-α 等細胞因子在BPD發生中的作用備受關注。Rocha等[1]報道150例胎齡＜30周早產兒臍血中細胞因子的水平，包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10 及TNF-α 等，發現其異常表達與后期BPD的發生密切相關。容志惠等[2]研究也發現，生后早期支氣管肺泡灌洗液中IL-6、IL-8水平上升與最終BPD的發生有相關性，其中IL-6、IL-8水平是預測早產兒BPD的重要生物學指標。上述研究均提示不同體液中的細胞因子是早期識別BPD高危患兒的重要生物學指標。

2.1 IL-1當母親出現圍生期炎癥時，胎兒體內產生的細胞因子IL-1可影響肺形態的發育。動物研究發現，產前氣道上皮細胞內IL-1β的表達對胎肺形態產生影響，可降低胎鼠肺的肺泡囊總數及肺毛細血管壁面積，阻止Ⅱ型上皮細胞的分化，有IL-1β表達的幼崽在出生后不久后便發生呼吸衰竭而死亡[3]。也有研究發現，IL-1受體拮抗劑可預防幼鼠BPD的發生，提示IL-1α/β對BPD的發病起到了舉足輕重的作用，IL-1受體拮抗劑可能成為改善BPD預后的一個有效的治療措施[4]。

2.2 IL-6IL-6是由絨毛膜、單核巨噬細胞、T/B淋巴細胞、內皮細胞、成纖維細胞等多種細胞分泌的一種多肽糖蛋白。IL-6在濃度低時調節免疫應答，濃度高時能刺激中性粒細胞、巨細胞等介導炎癥反應，產生相關活性物質，包括一氧化氮、前列腺素產物等一系列局部連鎖免疫反應，并分泌多種炎癥介質。國外研究發現，母親絨毛膜羊膜炎與BPD關系密切，而發生BPD的早產兒血清或胃液中IL-6水平明顯增高，提示IL-6參與誘導炎癥反應的發生和擴大，引起組織免疫性病理損傷，在BPD的發病機制中起到了重要作用[5-6]。

2.3 IL-8 IL-8的生物學功能是趨化中性粒細胞，參與中性粒細胞遷移至組織的全過程，包括誘導中性粒細胞游走表達黏附因子、脫顆粒等作用,導致炎癥反應加重。國內研究發現，采用ELISA法檢測BPD新生兒支氣管肺泡灌洗液中IL-8水平，明顯高于對照組（非BPD新生兒）（P＜0.01）[7]。Rocha等[1]發現臍血中高水平 IL-8與中重度BPD及死亡的關系更為密切。這些研究均提示，IL-8的表達增加可能與新生兒與BPD的異常肺發育成熟、炎癥損害等因素有關。

2.4 IL-10 IL-10是一種強效的抗炎細胞因子，對機體的炎癥過程和免疫功能均有重要調節作用。越來越多的研究顯示，IL-10在BPD的發生、發展中具有重要保護作用，也為BPD的預防和治療提供了一個新的研究方向。IL-10在BPD中的作用包括以下幾方面[8]：（1）減少繼發于高氧的急性肺損傷：高氧暴露通過增加活性氧的產生造成FATⅡCs損傷，而IL-10可降低由磷脂酶A2激活的低劑量氧自由基，從而抑制組織蛋白酶B，減少FATⅡCs壞死；（2）降低因機械拉伸引起的急性肺損傷：動物實驗研究顯示，機械通氣誘導肺泡間隔受損及過度機械拉伸，可增加肺成纖維細胞基質金屬蛋白酶2（MMP-2）活性和降低MMP-9的活性。IL-10可通過金屬蛋白酶組織抑制劑2（TIMP-2）抑制MMP-2的活性及促進MMP-9的產生；（3）通過抑制炎癥反應減輕急性肺損傷：IL-10可降低促炎細胞因子IL-8、TNF-α等細胞因子水平，抑制肺部炎癥進展，產生顯著的肺保護效應。IL-10預防早產兒BPD的研究越來越受到重視，也表明IL-10在降低早產兒BPD方面有廣泛的臨床應用前景。

2.5 TNF-α TNF-α主要由單核/巨噬細胞產生，其生物學功能表現為多方面，不僅對腫瘤細胞具有抑制作用，而且能誘導IL-6、IL-8等細胞因子的產生，是整個炎癥反應的核心介質。Kazzi等[9]發現，BPD早產兒的氣道分泌物中TNF-α水平持續升高，而TNF-α基因缺失的早產兒重癥BPD的發生率明顯減少，提示低水平的TNF-α可降低BPD的風險和嚴重程度。國外學者認為，TNF-α是評估和判斷早產兒BPD預后的一個重要標志物[10]。

3 B P D研究的新靶點

許多炎癥因子如 TNF-α、IL-1β、IL-6和 IL-8等，以及炎癥細胞如中性粒細胞和巨噬細胞均參與BPD的炎癥反應過程，但是炎癥反應的分子通路仍未闡明，進一步探討導致BPD炎癥反應的分子通路和關鍵機制成為研究重點。2001年美國學者Hoffman等[11]對家族性寒冷自身炎癥綜合征和Muckle-Wells綜合征患者研究時發現了CIASl基因編碼的一種蛋白，即NLRP3蛋白，具有調控炎癥和凋亡的作用。NLRP3蛋白可被廣泛結構各異的配體激活，包括病原體、穿孔毒素及免疫刺激產物等[12]，而后啟動并激活整個炎癥反應。NLRP3炎癥小體是目前研究最為深入的炎癥小體，在人類多種疾病的發生中發揮重要作用，如心肌梗死、糖尿病、炎性腸病及各種腎病等。

2015年Liao等[13]利用基因敲除NLRP3和野生型小鼠建立高氧誘發BPD模型，并在狒狒中展開進一步研究，發現NLRP3炎癥小體的早期活化是BPD發生的關鍵。雖然已有研究發現胎肺巨噬細胞中NLRP3炎癥小體激活和IL-1β釋放是BPD發生的關鍵機制[14]，但是NLRP3炎癥小體如何導致持續炎癥反應、肺泡發育受阻和肺組織纖維化等，尚不明確，有待進一步研究。研究NLRP3炎癥小體及其信號傳遞機制對于確定BPD病情監測的生物標志物、治療藥物靶點及新型藥物開發均具有重要意義。NLRP3炎癥小體及其下游分子（如IL-1β）將來可能成為預測BPD的另一種重要標志物[15]。

總之，BPD的病因十分復雜，發病機制尚未完全清楚，但多種炎癥因子參與的炎癥免疫反應是BPD重要的發病機制。在早產兒出生后的短時間內，通過早期監測不同體液中細胞因子的水平對BPD進行早期預測和評估，可在一定程度上早期識別BPD的高危患兒并判斷BPD嚴重程度及預后，但目前該方法尚未廣泛應用至臨床，有待更多的研究進一步證實。

[1]Rocha G,Proenca E,Guedes A,et al.Cord blood levels of IL-6,IL-8and IL-10 may be early predictors of bronchopulmonary dysplasia in preterm newborns small for gestational age[J].Dis Markers,2012,33(1)：51-60.

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