睡眠調節機制與睡眠缺乏對不同人群的影響

陸芳 王建兒 林偉華

睡眠時間是由晝夜節律（生物鐘）控制的，其中包括褪黑素的合成，其與晝夜節律的調節有關。典型的睡眠包括快速眼動（REM）睡眠和非快速眼動（NREM）睡眠[1]。REM睡眠的特點是快速眼動、肌肉麻痹和不規則低電壓的腦電圖，與清醒時觀察到的情況類似。NREM睡眠被進一步劃分為輕度和深度NREM睡眠，而后者的特征是高度活躍的同步慢波腦電圖，在NREM睡眠中，慢波睡眠（SWS）的腦電波是最同步的。不同類型的睡眠被認為會對大腦活動產生不同影響，并在各種各樣的認知功能中扮演不同的角色[2]。人類的認知和情感能力在睡眠缺失的狀態下會受到明顯的干擾。關于研究睡眠缺失對大腦影響的原因，主要有以下3個方面：首先，從神經生物學的角度來說，要描述出相對脆弱和有彈性的大腦網絡區域，從而解釋這些與睡眠缺失相關的難以適應的行為改變。只有對睡眠帶來的好處有足夠的認識，才能反過來推斷人們對睡眠不足導致的神經和行為變化；其次，目前大部分的神經和精神類疾病包括精神分裂癥、阿爾茨海默病、焦慮癥，與睡眠缺失之間可能存在互為因果的關系，因此明確睡眠剝奪對大腦影響的機制對預防或治療此類疾病能提供有效幫助；第三，從社會學角度來講，可以提供專業的健康指導。本文將從睡眠的調節機制及睡眠缺乏對不同人群的影響兩個方面進行闡述。

1 睡眠的調節機制

1.1 睡眠穩態調節機制假說 對睡眠穩態調節的研究旨在回答這樣一個問題：大腦如何估計先前清醒狀態的強度和持續時間，以便增加隨后睡眠的強度和持續時間？目前關于睡眠調節因子的研究發現，一些潛在的分子可以增加睡眠的深度并減少睡眠的時間。這些調節因子有很多生理功能，包括能量代謝、神經可塑性、免疫功能等，研究睡眠穩態調節可以明確睡眠的生理目的：睡眠缺失會引發什么癥狀，出現什么問題？目前的研究有3個主要概念，能量（耗竭）假說、神經可塑性假說和（免疫）防御假說。研究人員已經發現了許多調節睡眠內穩態的分子，這些分子中有許多具有生理作用，可以用來支持不同的理論。目前已知的睡眠穩態調節的關鍵分子有腺苷、腫瘤壞死因子和腦源性神經營養因子。當然，隨著研究的進展，將有更多的分子會被發現并參與到未來的研究中去[3]。

1.1.1 能量（耗竭）假說——腺苷其基本思想是，覺醒時神經元活動消耗能量，而睡眠時則能量恢復。腺苷理論認為，在覺醒過程中，由于神經元活動引起的能量消耗，基底區腺苷濃度的增加抑制神經元活動，從而誘導睡眠[4]。

1.1.2 神經可塑性假說——突觸穩態理論該假說認為，相較于睡眠時，覺醒時形成更多的突觸，尤其是NREM睡眠。計算機模型顯示，突觸強度的降低直接調節神經網絡活動的減少[5]。

1.1.3 （免疫）防御假說——免疫系統、細胞因子和其他因素 為什么免疫系統在長時間的清醒狀態下被激活？一種解釋是覺醒導致了威脅，可能是來自于啟動免疫防疫的能量供應的限制；另一方面，細胞因子的失活也減少了睡眠，這在自發睡眠的調節中也起到了一定的作用[6]。

1.2 睡眠個體差異 睡眠缺失對人類大腦主要有5個功能領域的影響：注意力、工作記憶、獎勵相關效應、消極效應和海馬依賴相關的記憶。這些影響存在個體化差異現象，額頂葉功能的完整性、遺傳因素的影響、生理功能的調節可能是造成這種現象的關鍵因素[7-8]。在睡眠的生理過程中可以觀察到顯著的個體差異，結合睡眠腦電圖和高分辨率腦結構成像，人類的腦形態學證實了這種差異的因素。較慢的NREM睡眠紡錘波與大腦皮層中的灰質體積相關，而負責處理記憶的雙側海馬的灰質體積與較慢的NREM睡眠紡錘波相關。與紡錘波相反，在穩態調節睡眠中心的基底節和下丘腦，額葉皮層的灰質體積，體現了NREM慢波振幅的個體差異。這些研究結果表明，人類生理學中定性和定量的表達與大腦結構解剖特異性差異有顯著的相關性[9]。

1.3 睡眠覺醒神經回路 在哺乳動物、鳥類和爬行動物中，有3種常見的警覺狀態：覺醒、NREM睡眠以及REM睡眠，分別在行為、生理和腦電活動上有所不同。在過去的一個世紀里，大量的研究對了解各種動物大腦神經元在參與調節睡眠與覺醒狀態中的區別作出了貢獻，目前知曉的有腦干、中腦、下丘腦和基底前腦的相互作用，丘腦和大腦皮層對睡眠覺醒狀態的驅動和電生理活動。影響動物覺醒和失眠狀態的主要因素有睡眠缺乏程度、晝夜時間、代謝狀態、免疫功能、捕食風險、交配機會、遷徙和季節狀況等，這些相互影響的變量，產生一個連貫的結果，從而綜合調控睡眠[10]。在REM睡眠過程中，新生大鼠前肢肌肉以有規律的方式抽動，其程度隨著年齡的增長而提高[11-12]，這種睡眠運動的協調性可能對發育中的大腦如何在清醒時更有效地執行運動起指導作用[13]。對于發育中的動物來說，觸發睡眠運動的大腦機制可能被用來識別導致REM睡眠行為障礙的回路。

2 睡眠缺乏對不同人群的影響

2.1 肥胖者 根據美國最新的調查，有36%的成年人患有肥胖癥，其中1/3的成年人每晚睡眠不足6h，大大低于每晚7～9h的睡眠時間。長期睡眠不足和肥胖之間可能存在相互影響的關系，會導致相似的結局，如高血壓、糖尿病和心血管疾病等。此外，肥胖和睡眠不足還與認知障礙有關，表現為部分可逆的神經功能缺陷。在同樣的睡眠時間下，肥胖者的記憶力、注意力較正常者差，這很可能與睡眠呼吸暫停有關，據報道，睡眠呼吸暫停患者記憶力和執行功能都有缺陷，因為睡眠呼吸暫停影響了肥胖患者的睡眠質量[14]。

2.2 腦外傷者 腦外傷后的患者常出現疲勞和睡眠障礙[15]。有研究表明，在一些腦創傷后患者中，褪黑素水平較低，這部分患者伴隨著睡眠障礙，主要是REM睡眠的減少，盡管他們沒有伴隨較低的睡眠質量或者是夜間醒來的增多[16]。

2.3 婦女與產婦 在睡眠缺乏的情況下，與男性相比，女性更容易出現健康狀況。年輕女性睡眠不足所造成的健康損害與皮質醇水平升高有關，這可能表明女性在睡眠不足的情況下會承受更高的壓力[17]。而對于產婦這類特殊人群來說，在產后12周的時間里，其神經行為表現會逐步惡化，這可能是睡眠障礙帶來的累積效應[18]。

2.4 重癥患者 在重癥監護室中，危重患者的睡眠節律受到嚴重干擾，無論是清醒還是睡眠狀態下，晝夜節律的紊亂造成了腦電圖的改變[19]。危重患者REM睡眠極少，與晝夜節律紊亂相關的REM睡眠剝奪可能導致精神錯亂[20]。

2.5 青少年 來自流行病學和睡眠限制研究實驗的證據表明，睡眠缺失或熬夜對青少年的課業、健康和安全會產生潛在的負面影響，可能與注意力不集中、白天瞌睡增加有關。與額葉皮層相關的認知過程，如注意力、執行力，對睡眠缺失尤為敏感[21]。

2.6 對其他人群的影響 睡眠不足會導致負面情緒的增長，包括易怒、情緒波動、焦慮和攻擊性行為，以及自殺意念、自殺企圖和自殺導致死亡。長期睡眠不足的人會出現嚴重的神經認知缺陷，在不借助藥物的情況下，通過固定的就寢時間，避免咖啡因、酒精、大量的飲食和睡前運動，將睡眠時間提升至7.5h后，這種情況部分是可逆的。不僅是神經精神類疾病，在睡眠缺失后，類風濕關節炎患者的情緒受到影響，同時相關的關節疼痛也有所增加。鑒于睡眠障礙和疼痛之間的相互關系，對類風濕性關節炎患者進行臨床治療的同時也應加強對睡眠障礙的預防和治療[22]。

3 小結

在過去的幾十年中，人們對神經元參與調節睡眠節律的特征方面取得了重大進展，現在，我們將進一步研究各種調節睡眠節律的關鍵因素是如何整合的，以及外在和內在因素是如何影響這些回路的調控能力。目前為止關于在自然或半自然狀態下的睡眠調節機制還知之甚少，懸而未決的問題依然存在，如不同種群的動物如何調節在自然環境中的睡眠清醒節律，不同的壓力環境下是如何調節睡眠行為的。關于睡眠缺失的基礎研究還沒有在臨床中得到應用，從神經和精神類疾病的病因學、診斷、治療，到預防等方面出發，睡眠缺失都是關鍵的相關因素，無論是發達國家或是發展中國家，睡眠時間和質量的持續下降導致這些問題的答案顯得迫切而又重要，其社會和臨床意義也在不斷擴大。

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