同型半胱氨酸與妊娠期高血壓疾病的研究進展

樊永香

（山西省中西醫結合醫院產科 山西 太原 030001）

妊娠期高血壓疾病是妊娠期特有的疾病，迄今為止沒有一種學說能夠圓滿的給以解釋。1969年McCully認為升高的血漿同型半胱氨酸（homocystine,Hcy）水平是心、腦血管以及周圍血管AS性疾病獨立的危險因素，之后大量的流行病學研究結果證實了這個觀點。高Hcy致心血管病的機制包括：損傷血管內皮功能，致血栓的作用，致脂肪、糖、蛋白質代謝紊亂等多方面作用[1]；現認為血管內皮細胞損傷是妊娠高血壓疾病發病的中心環節。本文就Hcy在妊娠期高血壓疾病的作用機制以及其相關治療進行綜述。

1.Hcy及代謝特點

Hcy在體內代謝：（1）轉硫途徑：Hcy在胱硫醚-β合成酶催化下形成胱硫醚，在胱硫醚裂解酶催化下形成半胱氨酸，此過程需要VitB6參與。（2）甲硫氨酸循環：蛋氨酸在甲硫氨酸腺苷轉移酶催化下，與三磷酸腺苷（ATP）形成S-Hcy，后者脫腺苷生成Hcy。肝臟中是由甜菜堿提供甲基，Hcy通過再甲基化作用生成蛋氨酸；其他組織中是由5-甲基四氫葉酸提供甲基，在蛋氨酸合成酶的作用下形成甲硫氨酸，此過程需要vitaB12作為輔酶參與。（3）直接釋放到細胞外液。

2.高Hcy導致妊娠期高血壓疾病的可能機制

2.1 Hcy的氧化應激機制

Hcy在自身硫基氧化過程中會產生H202,OH-和超氧陰離子（02-）等活性氧物質（ROS），隨Hcy水平的增加，導致氧化還原系統平衡失調，繼而出現氧化應激狀態并損傷血管內皮，最終出現妊娠期高血壓疾病的病理改變。高濃度的Hcy致使內皮細胞損傷，使內皮細胞內分泌功能出現異常，內皮素及血栓素A2血管收縮因子合成增加，而一氧化氮及依前列醇血管舒張因子合成與釋放減少，導致血管收縮，外周阻力增加，小血管痙攣，導致妊娠期高血壓疾病一系列病理生理表現。

2.2 Hcy的致血栓作用

Hcy及其衍生物能夠抑制組織纖溶酶活性物的活性，抑制抗凝和纖溶物質，使黏血栓形成因子Ⅲ和Ⅶ的活性降低，增加血小板凝血惡烷劑，啟動凝血因子V，從而促進了血小板聚集。

另外，Hcy的內質網應激機制，促使細胞中膽固醇及甘油三酯的合成和激活、未折疊蛋白反應（UPR）；Hcy的基因毒性，它可抑制體內的所有甲基化反應，從而引起DNA低甲基化，出現染色體的斷裂及小核形成，繼而出現基因突變、蛋白合成錯誤和尿嘧啶錯摻，最終出現內皮細胞結構與功能改變；Hcy對血管平滑肌細胞的有害影響，它可以誘導c-fos、c-myc基因及細胞周期調節蛋白（cdc-2）的基因表達, 促使血管平滑肌細胞從G0期向S期轉化；Hcy觸發金屬蛋白酶對血管重構的作用。

3.Hcy與妊娠期高血壓疾病的關系

1995年Dekker研究發現妊娠高血壓疾病患者的血清Hcy水平顯著高于正常對照組孕婦。還有研究發現子癇前期患者的血清Hcy水平在早孕期已經高于血壓正常的孕婦，故可通過檢測Hcy水平對妊娠高血壓疾病進行早發現及預防。又有研究發現子癇前期和子癇患者血清Hcy水平要顯著高于妊娠期高血壓疾病和正常晚期妊娠婦女，提示血清Hcy水平與妊娠期高血壓疾病程度呈正相關。

4.Hcy基因多態性在妊娠期高血壓疾病發病遺傳機制中的作用

4.1 亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）相關基因

Frosst等首次發現了MTHFR基因第677位點上C→T的多態性，導致第223位氨基酸殘基由丙氨酸轉變為纈氨酸，使MTHFR蛋白質分子對熱不穩定，其活性降低。一項Meta分析結果發現C677T MTHFR的基因多態性與高血壓及妊娠期高血壓疾病有關，MTHFR基因C677T的是導致Hcy血癥的主要原因之一。

4.2 蛋氨酸合成酶還原酶（MTRR）相關基因

Wilson等報道了MTRR基因的一種錯義多態性A66G，該突變在人群中常見，可導致異亮氨酸被蛋氨酸殘基取代。Gaughan等研究發現66AA基因型對同型半胱氨酸升高的影響獨立于葉酸、VitB12和VitB6水平。

4.3 蛋氨酸合成酶（MS）相關基因

有研究表明妊娠高血壓疾病組MS 野生型A等位基因的頻率明顯高于對照組，但突變型G等位基因的頻率明顯低于對照組，結果提示MS基因核苷酸序列上2756位，突變型G等位基因與妊娠高血壓疾病呈負相關，而野生型等位基因A與妊娠高血壓疾病呈正相關。

4.4 胱硫醚β-合成酶（CBS）相關基因

已發現CBS基因多態性位點至少有153個，其中以G919A、T833C、844ins68最為常見； CBS基因存在基因多態性，且存在性別、民族、地域間差異。

5.Hcy代謝相關因子在妊娠期高血壓疾病機制中的作用

研究結果表明，妊娠合并子癇前期患者的紅細胞葉酸濃度顯著降低，Hcy水平顯著升高，早發型重度子癇前期組的漿Hcy水平顯著高于晚發型重度子癇前期組和正常妊娠組；血清葉酸及維生素B12水平顯著低于晚發型重度子癇前期和正常妊娠組，提示體內葉酸和vitB12絕對或相對不足是早發型重度子癇前期高Hcy血癥的可能原因，是早發型相對晚發型更能引起嚴重母兒并發癥的病因之一。

6.Hcy代謝相關因子在妊娠高血壓疾病預防中的應用

雖然大量研究表明葉酸能降低Hcy水平，但是孕期增補葉酸能否降低子癇前期的風險研究結果不一致。一項meta分析結果顯示，孕婦口服適當劑量含葉酸的復合維生素可明顯降低妊娠期高血壓和子癇前期發生的風險，但是單用葉酸組無此作用[2]。有研究報道，對于高同型半胱氨酸血癥并攜帶MTHFR 677位點TT純合突變的婦女，孕前及孕早期葉酸增補劑量每日高達15mg。

7.Hcy代謝相關因子在妊娠高血壓疾病治療中的應用

現公認葉酸是降低血漿高Hcy血癥最基本有效的藥物，葉酸與維生素B12合用會進一步降低血漿Hcy。國際“維生素B補充／降低協作組”研究顯示：每日補充葉酸0.5～5mg可降低Hcy水平約25%，每日再增加VitB120.5mg可使Hcy濃度進一步降低7%，但是每日補充VitB6l6.5mg對Hcy無明顯降低作用。有研究表明，對133例子癇前期患者常規治療加維生素B6及維生素B12治療2周后，60%輕度患者及14%重度患者的血壓正常或下降，尿蛋白出現轉陰或下降，治療前后Hcy水平無變化，40%輕度患者及86%重度患者無好轉，治療前后Hcy上升。

8.結語

Hcy參與了妊娠高血壓疾病發生的重要環節，通過檢測Hcy水平預測妊娠期高血壓疾病，通過補充葉酸及維生素B12來糾正Hcy水平，從而預防并輔佐治療妊娠期高血壓疾病的。但其在臨床應用過程中，葉酸的最佳劑量及療程，尚待于進一步研究。多項系統性評價將Hcy血漿濃度當作衡量葉酸水平的標準[3-4]。因此，醫生可根據婦女的膳食葉酸攝入量、血液葉酸濃度、血液同型半胱氨酸濃度、葉酸代謝酶關鍵基因的突變情況、服用藥物情況、慢性病患病情況及備孕時間長短等因素，對葉酸增補劑量和增補期限進行個性化調整[5]，保證體內葉酸水平足量且不過量。

[1]王玫,李霞.高同型半骯氨酸血癥與心腦血管疾病關系的研究進展[J].醫學綜述,2010,16(22):3444-3447.

[2]Yang X, Chen H, Du Y, et al. Periconceptional folic acid fortification for the risk of gestational hypertension and pre-eclampsia: a meta-analysis of prospective studies.[J].Maternal & Child Nutrition, 2016, 12(4):669.

[3]Wu C Y, Yang M, Lin M, et al. MTHFR C677T polymorphism was an ethnicity-dependent risk factor for cervical cancer development: evidence based on a meta-analysis[J]. Archives of Gynecology & Obstetrics, 2013, 288(3):595-605.

[4]Rai V, Yadav U, Kumar P, et al. Maternal methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and down syndrome risk: a meta-analysis from 34 studies[J]. Plos One, 2014, 9(9):e108552.

[5]圍受孕期增補葉酸預防神經管缺陷指南工作組.圍受孕期增補葉酸預防神經管缺陷指南(2017)[J].中國生育健康雜志,2017,28(5)406.