多次踏入同一河流的科學(xué)

張?zhí)锟?/p>

由于在“發(fā)現(xiàn)負(fù)免疫調(diào)控治療癌癥”方面做出了貢獻(xiàn)，美國(guó)的詹姆斯·阿利森（James Allison）和日本的本庶佑（Tasuku Honjo）獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

阿利森發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4），本庶佑發(fā)現(xiàn)了程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）。CTLA-4的作用是，抑制免疫T細(xì)胞的活性;PD-1的作用是讓免疫細(xì)胞死亡，兩種分子都有對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用，所以，CTLA-4和PD-1可以統(tǒng)稱(chēng)為免疫抑制分子。

根據(jù)CTLA-4和PD-1的特點(diǎn)，如果阻止或抑制CTLA-4和PD-1分子，就等同于解除對(duì)T細(xì)胞的抑制，激活免疫細(xì)胞，釋放和增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷力，也就強(qiáng)化了免疫系統(tǒng)的功能。這個(gè)原理是抑制的抑制，最終得到“負(fù)負(fù)得正”的結(jié)果，因此這樣的調(diào)控也稱(chēng)為負(fù)免疫調(diào)控。

抑制免疫抑制分子的結(jié)果得到驗(yàn)證了嗎？可以說(shuō)獲得了驗(yàn)證，否則，就不會(huì)獲得2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。但是，這個(gè)驗(yàn)證在目前看來(lái)，還只是部分驗(yàn)證。

根據(jù)CTLA-4分子抑制T細(xì)胞的原理，美國(guó)醫(yī)藥公司百時(shí)美施貴寶（BMS）研發(fā)出了易普利姆瑪（ipilimumab）單抗，商品名為伊匹單抗（Yervoy）。伊匹單抗在臨床3期試驗(yàn)的結(jié)果是，約20%的病人存活期超過(guò)3年，一些人在10或11年后仍然活著。因此，2011年美國(guó)食品藥品管理局（FDA）首先對(duì)伊匹單抗開(kāi)綠燈，用于治療黑素瘤。

根據(jù)PD-1分子促進(jìn)免疫細(xì)胞死亡的原理，日本的小野藥品工業(yè)株式會(huì)社與美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司、默沙東公司聯(lián)合研發(fā)了帕姆單抗（pembrolizumab）和納武單抗（nivolumab）。在臨床3期試驗(yàn)中，納武單抗治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的有效率為32%，帕姆單抗與納武單抗相似，但有效率為24%，這兩種單克隆抗體藥物也于2014年獲得FDA的批準(zhǔn)上市。

即便有臨床試驗(yàn)結(jié)果和FDA的背書(shū)，今年的免疫療法獲得諾貝爾獎(jiǎng)也只是獲得了部分驗(yàn)證。因?yàn)椋谂R床治療中，有效率不過(guò)30%左右，而且還有一大堆副作用，包括常見(jiàn)副作用和嚴(yán)重副作用。常見(jiàn)副作用是疲勞、呼吸急促、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、咳嗽、惡心和便秘;嚴(yán)重副作用包括健康組織和器官，如肺、結(jié)腸、肝臟、腎臟以及產(chǎn)生激素的腺體受到損害，是由免疫系統(tǒng)的功能太強(qiáng)而誘發(fā)的。

這也說(shuō)明，以單抗分子阻止免疫抑制分子的免疫療法還需要時(shí)間和大量的病例來(lái)檢驗(yàn)，而且可能會(huì)經(jīng)歷更長(zhǎng)的時(shí)間和更廣的空間（各個(gè)國(guó)家和不同人群的試驗(yàn)結(jié)果）的檢驗(yàn)。

科學(xué)研究，包括生物醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)和臨床研究似乎與赫拉克利特的“人不能兩次踏進(jìn)同一條河”相悖。由于物質(zhì)和環(huán)境都是在變化的，即便是同一條河，今天的水流已經(jīng)不是過(guò)去的水流在流淌了。但是，生物醫(yī)學(xué)的研究要求的是，必須證明同一條河流的水流就是和原來(lái)的一樣，即便阻止免疫抑制分子的抗體經(jīng)歷了較長(zhǎng)時(shí)間，作用于患同樣癌癥的不同患者，也能起作用，才能證明這一療法是有效的。如果對(duì)大部分病患起作用，則證明療效更好。換言之，科學(xué)需要多次進(jìn)入同一條河流，以獲得可重復(fù)性驗(yàn)證。

實(shí)際上，人也可以?xún)纱位蚨啻翁と胪粭l河流，因?yàn)楸M管時(shí)間不同、環(huán)境有變，水流也發(fā)生變化，但是，水的本質(zhì)不會(huì)變，都具有H？O的分子式，都可以解渴、孕育和培養(yǎng)生命。同樣，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，某一療法，包括藥物要經(jīng)受住更多病患的療效證明，即重復(fù)性驗(yàn)證。因此，科學(xué)需要反復(fù)證明是同一河流，或者必須多次踏入同一條河流。

在歷史上，相當(dāng)多的一些發(fā)明和療法并不能經(jīng)受重復(fù)性檢驗(yàn)，面臨的也是被淘汰的后果。不過(guò)，一些療法并非是沒(méi)有療效，而是從療效和副作用的相互比較而言，副作用和弊病大于療效和優(yōu)點(diǎn)，也同樣會(huì)遭到否定和拋棄。這顯然是更嚴(yán)格和更深層次的重復(fù)性驗(yàn)證。

華爾特·赫斯（Walter Rudolf Hess）和安東尼·莫尼斯（Antonio Moniz）因“發(fā)現(xiàn)了腦白質(zhì)切除術(shù)對(duì)某些精神疾病的治療價(jià)值”而獲得1949年的諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這是世界上第一種精神外科手術(shù)，治療的對(duì)象包括精神分裂癥、抑郁癥及部分憂(yōu)慮紊亂癥患者，還有一些被認(rèn)為有精神疾病征象（如喜怒無(wú)常、年少輕狂）的人也成為手術(shù)的對(duì)象。

盡管大量的手術(shù)病例顯示了這一療法具有療效，但是其巨大的副作用超過(guò)了治療的正面作用。有的患者在手術(shù)后成為植物人，再也沒(méi)有能蘇醒過(guò)來(lái);還有的病人直接死于手術(shù)或在術(shù)后死亡;也有一些病人在接受手術(shù)后像幽靈一樣四處游蕩，要用藥物才能控制。

手術(shù)切除腦白質(zhì)的療法當(dāng)然遭致全社會(huì)的批評(píng)和指責(zé)，鑒于其對(duì)病人的傷害遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于療效，1960年后這一療法被普遍廢棄。顯然，這一療法沒(méi)有能夠經(jīng)得起可重復(fù)性驗(yàn)證，更準(zhǔn)確地說(shuō)，在循證醫(yī)學(xué)中無(wú)法得到驗(yàn)證。當(dāng)然，這種驗(yàn)證并非是完全證明其沒(méi)有效果，而是指療效與副作用相比，副作用更大，得不償失。

同樣不能踏入同一河流的研究結(jié)果是DDT的發(fā)明。瑞士化學(xué)家保羅·米勒發(fā)明了劇毒有機(jī)氯殺蟲(chóng)劑DDT而獲1948年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。然而，后來(lái)的實(shí)踐證明，DDT的使用造成了嚴(yán)重的生態(tài)危機(jī)，包括促成了“寂靜的春天”的災(zāi)難，美國(guó)海洋生物學(xué)家蕾切爾·卡遜在其《寂靜的春天》一書(shū)中描繪，DDT可以進(jìn)入食物鏈，在動(dòng)物體內(nèi)富集，導(dǎo)致一些鳥(niǎo)類(lèi)生殖功能紊亂、蛋殼變薄，最終瀕臨滅絕，其中就包括美國(guó)的國(guó)鳥(niǎo)白頭海雕。于是，DDT在20世紀(jì)70年代被全球大部分國(guó)家禁用。

并且，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)也曾公開(kāi)表示，對(duì)1948年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予DDT的發(fā)明而感到羞愧，希望在未來(lái)的評(píng)獎(jiǎng)中，應(yīng)當(dāng)把諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給那些經(jīng)得起實(shí)踐檢驗(yàn)的發(fā)明創(chuàng)造和那些沒(méi)有爭(zhēng)議的成果和發(fā)明。這也看出，諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)對(duì)于科學(xué)研究結(jié)果結(jié)論可重復(fù)性的認(rèn)同。

有意思的是，歷史和時(shí)間的檢驗(yàn)可能會(huì)出現(xiàn)反復(fù)。由于非洲缺醫(yī)少藥，人們把DDT的使用當(dāng)作對(duì)付瘧疾的有效方式之一。南非重新啟用DDT之后，瘧疾發(fā)病率和死亡率降到了歷史最低點(diǎn)，并有望徹底消滅瘧疾。這使得世界衛(wèi)生組織認(rèn)定，室內(nèi)正確和及時(shí)噴灑DDT，可以將瘧疾發(fā)病率降低90%。為此，2006年9月，世界衛(wèi)生組織正式解除對(duì)DDT的禁令，允許部分地區(qū)重新使用這種殺蟲(chóng)劑。

以可重復(fù)性驗(yàn)證為標(biāo)準(zhǔn)，科學(xué)研究結(jié)果和諾貝爾獎(jiǎng)授予的成果需要無(wú)數(shù)次地證明是“同一河流”。因此，今年的免疫療法獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)其實(shí)并非終極證明，而是需要在今后進(jìn)行更多病例和更長(zhǎng)時(shí)間的檢驗(yàn)。同樣，可能還有一些諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，以及其他獎(jiǎng)項(xiàng)都需要在未來(lái)接受更多研究結(jié)果和臨床病例的檢驗(yàn)，以及更長(zhǎng)時(shí)間的證明。

目前，用于抑制CTLA-4和PD-1的單抗免疫療法已經(jīng)用于治療多種癌癥，如黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌等。但正如獲獎(jiǎng)?wù)咧坏谋臼铀逍颜J(rèn)識(shí)的那樣，納武單抗的效果如何目前并不十分明確，而且當(dāng)務(wù)之急是要找到應(yīng)對(duì)其副作用的辦法。

但愿獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的免疫療法能在今后經(jīng)受住循證醫(yī)學(xué)的檢驗(yàn)，極大造福患者。