2018諾貝爾醫學獎公布：憑什么是他們？

楊小明

北京時間10月1日17：30許，2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國免疫學家詹姆斯·艾利森和日本生物學家本庶佑，以表彰兩位科學家在腫瘤免疫學的貢獻。你可能會問憑什么是他們？

到底誰在阻止免疫細胞去殺癌細胞？

我們都知道，人體都有免疫細胞，會幫助我們殺死不好的細胞，包括腫瘤細胞！

T細胞就是人體內一種免疫細胞，它不僅能夠幫助我們抵御外來各種病原體（如細菌、病毒、真菌、寄生蟲）的侵擾，還是體內的“免疫監視員”，能夠及時發現并清除體內的異常細胞（如癌變的細胞），將某些疾病（如惡性腫瘤）扼殺在搖籃中。

但是研究發現，惡性腫瘤患者體內T細胞的功能往往是被抑制的，這才讓腫瘤能夠發展、擴散。

到底是什么在作祟呢？

科學家們發現，T細胞表面有一種名為CTLA-4的蛋白在對腫瘤細胞“手下留情”，這個叫“CTLA-4”的蛋白會抑制T細胞去殺腫瘤細胞。

這意味著什么？意味著“將軍家里有內鬼”啊，T細胞想去殺癌細胞的時候，CTLA-4蛋白“拖累”了T細胞不能及時攻殺腫瘤細胞，成事不足敗事有余！

所以要怎么辦？

你可能會說，那就把CTLA-4直接殺掉或者徹底趕出去不就可以么？

事實并沒有這么簡單！

華裔科學家麥德華和美國免疫學家阿琳·H·夏普（分別在小鼠中敲除CTLA-4基因，發現小鼠在出生幾周后，就因T細胞在多個器官廣泛浸潤活化而產生的“免疫風暴”而死亡。

也就是說，沒有CTLA-4這個角色，T細胞又會變得肆無忌憚，連家里的好人都殺了。看來，CTLA-4還真不是一無是處，一方面它雖然是拖累了T細胞，但另一個角度來看，它也讓T細胞“保持理性”，及時剎車，不會肆無忌憚，濫殺無辜！

所以對CTLA-4，只能智取，不能用蠻勁清除了之！

但有一個事實是沒錯的，只有搞定CTLA-4蛋白，把它給制服了，T細胞才能理性地、好好地去對付腫瘤細胞！

科學家們的這些發現，為艾利森提供了新的靈感：如果抑制CTLA-4，也許就能重新活化T細胞，重啟T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。

發現了這個機理，就為那些最致命的癌癥提供了新的治療方向。

于是，辦法來了！

CTLA-4，你不是會拖累T細胞去殺腫瘤細胞么，我也不能剔除你，那好，我也設計一個抗體來對付你！

這就是——CTLA-4抗體——專門來對付CTLA-4，抗體注射入患有腫瘤的小鼠體內，讓它與CTLA-4結合，“關閉”CTLA-4的免疫抑制功能。

結果不出所料：小鼠體內的免疫細胞開始攻擊腫瘤了。看來，通過激活免疫系統來治療腫瘤的新思路是可以行得通的！

于是艾利森他們經過2年多的努力游說，終于有一家生物技術公司接受了免疫療法——這一在當時看來非常超前的理念。

2000年，該公司按照艾利森的方法，制造出了能在人體使用的CTLA-4單克隆抗體——伊匹單抗。第一款癌癥免疫藥物伊匹單抗（用于治療黑色素瘤）問世。

2011年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準伊匹單抗用于晚期黑色素瘤——這是第一個獲批的腫瘤免疫療法。

繼伊匹單抗之后，越來越多的免疫療法，如抗PD-1抗體陸續出現，治療范圍也從黑色素瘤擴展到了其他多種腫瘤，由艾利森開啟并發展的腫瘤免疫療法方興未艾。

盡管艾利森不是第一個提出免疫療法治療癌癥的人，但是確實是將免疫療法治療癌癥并應用于實踐中，也為后續的免疫療法治療癌癥提供了新的思路。

另一個不良分子也被發現！

上面提到，CTLA-4是一個殺不得也趕不得的狠角色，日本科學家本庶佑，則發現T細胞另外一個“剎車”分子——PD-1。

還是上面一開始提到的邏輯，正常情況下，如果人類的細胞突變成為癌細胞，體內的免疫系統肯定會發現這些癌細胞，并且會消滅這些突變的細胞。腫瘤之所以能夠發生和發展，肯定是逃避了免疫系統的打擊。

1992年，本庶佑的研究團隊第一次在T細胞上發現了PD-1 分子。

真正將PD-1和免疫聯系起來，這要歸功于耶魯大學著名的華人科學陳列平教授了。他們發現“敵方”腫瘤細胞表面的一個叫PDL1的分子，會通過和“我方”T細胞上的PD-1相結合，幫助癌細胞，逃脫免疫系統的打擊，從而抑制T細胞發揮作用。

這說明什么？赤裸裸的“敵我勾結”啊！

是可忍孰不可忍！

那好，我們就把PD-1剔除就可以么？

也不可以！

他們做了一個實驗，花了一年的時間將小鼠身上的PD-1 基因剔除，并觀察其結果。六月后，發現小鼠死了！研究團隊解剖死亡小鼠發現，缺乏PD-1會造成小鼠的自體免疫疾病，小鼠體內的免疫反應過強，反而攻擊自身正常細胞。

從某種意義上來說，PD-1跟CTLA-4一樣，都是一個殺不得也趕不得的狠角色——雖然是拖累了T細胞，同時另一個角度來看，也阻止了免疫細胞“濫殺無辜”。

這跟CTLA-4類似，殺不得，但也不能放任！

不能把他趕出去，但又不能讓他在家搞破壞，那怎么辦？

好辦！把這個人管束起來！

所以，科學家們開發了針對PD-1的特異性治療，那就找個東西來抑制它——PD-1抑制劑！

抑制PD-1，則能夠活化T細胞，恢復T細胞對腫瘤細胞的免疫力，很好地區殺癌細胞，從而達到治療癌癥的目的。

隨后本庶佑博士帶領他的研究團隊，從PD-1抗體的動物實驗開始，之后又與藥廠合作在美國及日本進行針對PD1的新藥研發，2014年PD1阻斷藥物納武單抗OPDIVO在日本首先獲得批準。

PD-1抑制劑在肺癌、黑色素瘤、結直腸癌等腫瘤的治療領域，取得了非常好的治療效果。

本庶佑預測：“不久的將來，現在的抗癌藥物幾乎都將不再使用，所有的癌癥都會用PD-1抗體來治療。”

能不能找到更多的不良分子？

有人會提出，那能不能一口氣把CTLA-4和PD-1這兩個狠角色都管束起來，治療腫瘤效果是不是更好呢？

是的，你想對了！

新的臨床研究表明，針對CTLA-4和PD-1的聯合治療會更加有效，這在黑色素瘤患者中也得到了證明。

當然，你可能會說，除了CTLA-4和PD-1這兩個狠角色，還有沒有其他沒有被揪出來的“不良分子”呢？

科學家現在正在做這件事——測試新的檢查點蛋白作為靶點。

相信在不遠的未來，癌癥，將不再可怕！

（摘自《健康時報》）