針刺對腦卒中肢體痙攣期γ-氨基丁酸影響的研究進展*

謝莉娜,謝志強,黃麟荇,王彭漢,郭 斌,岳增輝

(湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410007)

隨著生活水平的不斷提高，腦卒中的發病率也有所增長，在美國腦卒中的死亡率極高，僅次于心臟病和癌癥之后,排第3位，更是人類致殘性疾病中最嚴重的一種[1]；同時我國流行病學統計也顯示，腦卒中已成為第一大致殘和第二大致死原因[2]。卒中后痙攣導致的殘疾正逐漸成為患者的重要健康問題[3]，據報道，每年約200萬人發生腦卒中，70%～80%患者因殘疾而喪失了獨立生活的能力[4]。足以顯見，腦卒中給社會帶來的極大的負面影響，是臨床上亟待解決的難題。據統計顯示約39%的腦卒中患者在首次發病后1年內將會出現肢體痙攣[5]，主要表現為肌張力增高、肢體關節攣縮、運動功能障礙、腱反射異常，甚至出現疼痛等，如果治療不及時、失治或者誤治將致殘疾。

1 肢體痙攣的中醫病因病機

腦卒中在中醫學中歸屬于“中風”，首見于《黃帝內經》，其病因病機在唐宋以前多以正氣虧虛、風邪入中立論，治療當扶正祛邪；金元以后多以內傷積損立論，治療當以內傷為主，自此腦血管病的病因徹底轉入了內因學說[6]。而肢體痙攣作為中風常見的并發癥，屬于祖國醫學“痙證”范疇[7]，病位在經筋，“宗筋主束骨而利機關也”。中風后的痙攣性偏癱的病因病機從古至今各醫家有著不同的見解， 《靈樞·經筋》中云：“經筋之病，寒則反折筋急，熱則筋弛縱不收，陰痿不用。陽急則反折，陰急則俯不伸”，表明因外邪侵襲，痹阻經筋，陰陽失調，而發為本病；且陰陽學說也認為中風后肢體痙攣狀態是陰陽失調所致[8]。張景岳則認為其病機在于陰虛血少、筋脈失養，“凡屬陰虛血少之輩，不能養營筋脈，如中風之有此者……總屬陰虛之證”[9]。《臨證指南醫案·痙厥》有熱盛生風而發為痙的記載：“五液竭盡，陽氣與內風鴟張，遂變為痙”；同時《溫熱經緯》又云:“木旺由于水虧，故得引火生風，反焚其木，以致痙厥”。田豐瑋等[10]提出其病機根本在于陽氣虛衰、 濕陰血瘀，前者是致病根本原因，后者是筋脈痙攣的誘因，主要病變臟腑為脾胃。任正強[11]認為中風后肢體痙攣病機乃以元陽虧虛、經筋失養為主。總體而言，腦卒中后肢體痙攣的病機在于筋脈失養，可分為外感、內傷兩方面，外感是因風、寒、濕邪壅滯筋脈，氣血運行不暢，筋脈失養,或火熱之邪耗劫津液，燔灼肝經，筋脈失濡，肝風內動，發為本病；內傷則為肝腎虧虛，陰虛血少，或久病不愈，脾胃不足，痰瘀阻絡，筋脈失養所致。

2 肢體痙攣的現代醫學發病機制

目前,腦卒中后肢體痙攣的具體病理生理機制尚未完全明確,大致有3種觀點被國內外所認可：①中樞性運動抑制系統失調：Esquenazi A等[12]認為中樞性運動抑制系統的失調，造成了a運動神經元和下運動神經元相互制約、相互作用失衡的局面，促使下運動神經元上升為優勢地位，導致中樞性運動抑制系統作用被削弱，低級中樞的原始功能釋放，最終引發了運動環路興奮性的亢進。因此，在臨床上出現了以上肢屈肌群和下肢伸肌群為主的肌張力增高的“Weinickee．Mann”體位；同時Simon O等[13]也提出可能是由于脊髓上神經通路的調節作用失效，導致肌肉流變性質改變,脊髓水平新神經旁路的形成以及脊髓反射的亢進均是導致肢體痙攣的觀點。②神經遞質的失衡和紊亂：抑制性遞質:γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric acid，GABA)、甘氨酸(Glycine， Gly)；興奮性遞質:谷氨酸(Glutamic acid，Glu)、天門冬氨酸(Aspartic acid，Asp)；調節性遞質:去甲腎上腺素(Norepinephrine,noradrenalin，NA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine ，5-HT)、多巴胺( Dopamlile ，DA)[14]。抑制性遞質缺乏或興奮性遞質增加,均能引起和加重痙攣狀態[15]。③肌肉長期制動和廢用：Kamper DG等[16]認為腦卒中后肌張力增高、肢體痙攣除了是因上運動神經元受損所致外，還與制動和廢用造成的肌肉無力等非中樞神經系統有一定關系，長期的制動和廢用，會改變肌肉等組織生理特性，比如肌原纖維橫橋鏈接斷裂、肌小結節遞減、肌肉水分喪失、膠原粘滯性改變和沉積等可造成肌肉張力過高、甚至攣縮和僵硬。

以上3種機制揭示了中樞性運動抑制系統失調、神經遞質的失衡和紊亂、肌肉長期制動和廢用等相關機制均能引發肢體痙攣狀態。因此，到目前為止，對γ-氨基丁酸(GABA)與肢體痙攣的關系進行了大量基礎及臨床研究。

3 GABA的生理特點

GABA由大腦內的興奮性神經遞質Glu在谷氨酸脫羧酶(Glutamate decarboxylase，GAD)的作用下脫去羧基生成，廣泛分布于中樞神經系統中[17]。GABA分為3種亞型：離子型受體GABA A、GABA C，代謝型受體GABA B；其中GABA A、GABA B主要分布在海馬、皮質等部位[18]。GABA可通過激活GABA受體(主要包括GABAα、GABAβ受體)，觸發神經元細胞膜上的Cl-離子通道的改變，刺激神經元細胞Ga2+、K+等的活動，從而發揮其突觸前、后的抑制效用[19]。另外，通過對GABA轉運蛋白(GAT)的表達調節，調控GABA 的回吸收，從而影響抑制性突觸間信號的傳遞過程[20]。

GABA在減輕缺血誘導的神經元損傷的同時，它的升高可能對缺血性腦損傷具有保護作用[21]。研究表明：在細胞水平上GABA A受體和GABA B受體共激活具有很強的疊加保護效應，這可能和GABA A受體可以提高 GABA B受體的細胞內攝作用有關[22]；Hutchinson等[23]也認為在腦缺血時，興奮性神經遞質的釋放劇增，可能是由于大腦半球在受到損害時形成的一種自身保護機制。

另外，作為腦內最重要的抑制性遞質之一、眾多抗痙攣藥物的靶點的GABA受體GABA B在腦癱中引起痙攣狀態有效藥物起重要作用[24]；Fink AJ等[25]通過研究發現選擇性基因敲除GABA合成酶Gad2表達的中間神經元可影響肌肉活動,而增加GABA、運用GABA受體激動劑能緩解肢體痙攣癥狀。

4 針刺對腦卒中肢體痙攣期GABA影響的研究

針灸治療腦卒中肢體痙攣已有悠久歷史，其中《靈樞·熱病》篇提及:“偏枯，身偏不用而痛……病在分腠之間，巨針取之，益其不足，損其有余，乃可復也”；而近些年來，針刺治療腦卒中肢體痙攣期研究越來越多，療效顯著。目前對于腦卒中肢體痙攣期的針刺治療主要包括：單純針刺治療(電針、平衡針、經筋刺法、陽明刺法等)、針刺與康復結合治療、針刺與藥物結合治療等。同時，針刺對腦卒中肢體痙攣期GABA影響的研究也日益增多，無論是動物實驗還是臨床研究，均可表明對于腦卒中后肢體痙攣治療，針刺可通過調控GABA神經遞質，起到顯著的療效。

4.1 針刺對GABA影響的基礎研究

在基礎研究中，通過電針、平衡針、針刺督脈法等手法對痙攣模型大鼠進行治療，調節腦內及脊髓GABA含量，對痙攣的緩解產生重要的影響。

4.1.1 電針刺法 電針作為一種特殊針刺手法，能夠更加精準的控制刺激量，在發揮針刺和脈沖的疊加作用的基礎上，改善局部組織血液循環[26]，緩解痙攣狀態。秦思[27]通過腦卒中后肢體痙攣大鼠電針，表明電針蹺脈腧穴可降低缺血性腦卒中大鼠中樞系統中GABA轉運體(Vesicular GABA transporter，VGAT)、琥珀酸半醛脫氨酶(Succinic semialdehyde dehydrogenase，SSADH)和GABA(GABA-T)轉氨酶的活性，使GABA在突觸間隙中濃度增高，發揮其抑制性突觸的傳遞作用，達到改善腦卒中肢體痙攣的目的。另外毛雪蓮等[28]通過實驗，進一步證明了電針可降低中樞系統中SSADH的釋放，使GABA在突觸間隙中濃度增高，加強GABA的抑制作用，從而緩解腦卒中肢體痙攣。綜觀以上實驗，表明電針可通過增高突觸間隙中GABA濃度，加強GABA的抑制性作用，而調節腦卒中肢體痙攣。

4.1.2 平衡針刺法 平衡針刺法通過刺激機體平衡系統軀體神經系統，調節經絡系統的陰陽平衡[29]。目前平衡針刺法對腦卒中肢體痙攣大鼠GABA影響的研究較少。曾友華等[30]通過大腦中動脈內栓線阻斷法制備腦卒中后肢體痙攣大鼠的模型,在光鏡下觀察腦干組織GABABR 1蛋白的表達情況，結果提示，平衡針刺組與其他組相比較，蛋白細胞表達更為明顯。因此可通過該實驗可得知，平衡針刺法可能通過調控神經細胞膜周圍GABABR 1蛋白，而調節GABAB水平，達到緩解痙攣的目的。

4.1.3 針刺督脈法 督脈為陽脈之海，上絡于腦；腦為諸陽之會，因此督脈與腦密切相關，針刺督脈法改善腦缺血，促進缺血區腦灌注，保護神經元。在基礎研究中，針刺督脈法治療腦卒中肢體痙攣期大鼠不勝枚舉，但對于痙攣期大鼠的GABA少之又少。 楊進廉等[31]對腦卒中肢體痙攣期的SD大鼠采用針刺督脈法進行干預，最終檢測指標可看出：針刺督脈組能明顯升高痙攣大鼠模型腦內及脊髓內GABA含量，而且針刺患側加督脈組提高GABA含量，其他兩組無明顯影響。該實驗表明了針刺督脈和患側能夠調控痙攣大鼠腦和脊髓內與痙攣有關的GABA含量，最終緩解肢體痙攣。

綜觀以上動物實驗，大多采用MCAO法制作肢體痙攣模型，與其他對照組進行對比，分析腦內及脊髓內等有關GABA含量中GABABR 1、GABA轉運體(VGAT)、GABA轉氨酶等，通過各種針刺手法調控GABA含量，改善肢體痙攣。

4.2 針刺對GABA影響的臨床研究

在臨床研究中，主要是通過電針、陽陵泉透刺陰陵泉法、經筋刺法、針藥結合法等手法治療腦卒中肢體痙攣，分析對照組與治療組的血清及腦脊液GABA含量及Glu/GABA值，探討其與緩解肌痙攣的關系。

4.2.1 單純針刺療法 單純針刺療法主要包括電針、透刺療法、經筋刺法等手法，均在臨床上取得了明顯的療效。李良[32]通過64例患者觀察電針對腦卒中肢體痙攣期血清Glu、GABA含量及Glu/GABA值的影響，3個療程結束后，研究提示：通過下調血清的Glu含量及Glu/GABA的比值、增加血清中的GABA含量,電針緩解腦卒中肢體痙攣取得了明顯療效。舒麗華[33]通過對60例腦卒中后下肢痙攣患者治療，表明陽陵泉透刺陰陵泉可通過其強烈的刺激感，增強了反射的敏感化、神經遞質釋放與抑制的影響，從而提高了血清中的GABA含量，緩解肢體痙攣。另外，岳增輝等[34]通過經筋刺法調節腦脊液中GABA的濃度改善了56名腦卒中患者的肢體痙攣癥狀。

4.2.2 針藥結合療法 除了單純的針刺療法，同時在臨床有大量通過針藥結合療法來調節GABA濃度，緩解肢體痙攣的研究，其療效顯著，值得推廣。劉嘉林等[35]為探討瀉陰補陽針刺法聯合化痰通絡解痙湯治療腦卒中痙攣性癱瘓的臨床療效，對186例患者進行治療，結果顯示：與對照組相比，研究組的治療率占明顯優勢，血清中GABA水平呈增高狀態。同時李中等[36]通過臨床觀察發現針刺八脈穴聯合活血榮絡顆粒可升高血清GABA含量而起到緩解痙攣狀態的作用。從以上實驗表明，針藥結合治療，也能夠上調GABA含量，降低神經元的興奮性，減輕痙攣。

綜觀以上臨床實驗，研究者們通過對針刺治療腦卒中肢體痙攣的治療，促進痙攣患者血清及腦脊液中GABA的釋放，下調Glu/GABA的比值，從而達到緩解痙攣的療效。

5 結語

現今醫學界對腦卒中肢體痙攣的治療主要包括針灸、藥物、康復、手術等療法。針刺作為一種無藥毒副作用的、經濟實用的、療效顯著的中醫特色療法，已經得到了廣大人民的認可[37]。但是從近些年來的文獻可以看出針刺對腦卒中后肢體痙攣期GABA影響的研究存在些許不足，具體如下：第一，近些年基礎研究中，肢體痙攣模型的大多采用MACO法，與電毀損、電凝法等造模方法相比，是否為最為切實可行的模型，有待研究；第二，臨床研究中，樣本量較少，檢測指標過于單一，診斷標準、療效評分等不統一影響了最終療效的判定，缺乏大樣本的、更規范的、多中心的隨機對照實驗；第三，GABA分為離子型受體GABA A、GABA C、代謝型受體GABA B，在針刺治療腦卒中肢體痙攣研究的文獻中，對于這3種受體與肢體痙攣更為明確深入的相關機理探討十分匱乏。因此，盼在今后有關于腦卒中肢體痙攣的針刺研究能更加完善，從多種角度去探究其理論機制，為針刺治療腦卒中后肢體痙攣提供更好的循證醫學證據，更大程度的提高患者的生活質量，加快其回歸社會的進程。