動脈瘤性蛛網膜下腔出血腦血管痙攣的研究進展

孫悅華 綜述 韓金濤

(北京大學第三醫院介入血管外科，北京 100191)

多數顱內動脈瘤患者并無明顯的臨床癥狀，往往是瘤體破裂才被發現，但此時已經出現較為嚴重的后果[1]。30%～83.99%的蛛網膜下腔出血是由于動脈瘤破裂等原因所致[2，3]，動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysms subarachnoid hemorrhage, aSAH)的病死率為45%，即使存活也會殘留后遺癥[4]，有很高的殘疾率[5，6]。動脈瘤破裂出血造成的紅細胞破壞分解會刺激內皮素等縮血管物質產生，使腦血管強烈收縮，引發腦血管痙攣(cerebral vasospasm, CVS)[7]，這是aSAH常見也是最為嚴重的并發癥之一，發生率高達23.02%[8]～51.69%[9]，其中CVS所致的遲發性腦缺血會引起腦梗死、惡性腦水腫、腦疝等，是造成患者不良預后和死亡的最主要原因之一[5,10]，因此，對CVS的處理是影響aSAH遠期療效的瓶頸[11]。本文對aSAH并發CVS的研究進展進行文獻總結。

1 診斷方法與標準

目前，對CVS的判斷仍以腦血管造影作為金標準，但由于其屬于有創性操作，而且實時檢查較為困難，在臨床應用中重復性較差，也不易成為CVS的首選檢查手段。因此，一些輔助檢查手段及其判斷標準逐漸形成。

趙一平等[12]結合影像學檢查來診斷癥狀性CVS，標準如下：①術后臨床癥狀經治療逐漸好轉或穩定后再次惡化，同時伴隨發熱、血象增高、但無感染征象；②術后新發現的、出現進行性加重的神經功能障礙，如偏癱、失語等；③有顱內壓增高的癥狀，如頭痛、惡心、嘔吐等；④術后頭顱CTA/DSA 全腦血管造影檢查提示CVS；⑤經顱多普勒超聲檢查顱底大血管提示CVS。符合上述診斷標準的①、②、③中的兩項以及④、⑤中的一項，同時排除顱內血腫、再出血、腦積水、電解質紊亂等其他原因后可診斷為癥狀性CVS。

趙千山等[8]從經顱多普勒超聲監測的角度歸納CVS的判斷與分級標準：①血流速度明顯加快：大腦中動脈血流速<120 cm/s，Lindegaard指數(大腦中動脈血流速/小腦后下動脈血流速度)≤3為充血；大腦中動脈血流速≥120 cm/s，Lindegaard指數>3為輕度痙攣；大腦中動脈血流速為140～200 cm/s，Lindegaard指數4～5為中度痙攣；大腦中動脈血流速>200 cm/s，Lindegaard指數≥6為重度痙攣。②受檢動脈的血流速度逐日遞增>20%～30%，或流速增加50 cm/s，提示血管痙攣的存在。③頻譜形態及聲頻的改變：頻譜形態呈尖銳型波峰，表現為收縮峰高尖，舒張期波峰明顯升髙，收縮、舒張峰之間形成明顯的“切跡”。當探及渦流及湍流時，提示血管痙攣較重，可聞及“樂性雜音”。④血管搏動指數(pulsatility index，PI)的變化>1.0：PI指數越高，顱內壓增加越明顯，隨著血管痙攣加重，顱內壓升高越明顯，血流速度則相對降低。

2 分類及特點

CVS從發生時間上可分為早發性與遲發性2種。早發性CVS的發生時間在出血后數小時至2 d內。一般來講，隨著介入治療技術的不斷提高以及介入術中用藥的愈加規范，早發性CVS在臨床已較為少見。遲發性CVS常從出血后3 d開始出現，5～14 d為高峰期，2～4周后逐漸緩解。約有一半患者的CVS可最終發展為腦梗死，甚至15%～20%的患者死于CVS[13～15]。

3 影響因素

aSAH病情嚴重程度、年齡、吸煙與原發性高血壓病史、血紅蛋白濃度和白細胞計數等是發生CVS的危險因素。

3.1 aSAH的病情嚴重程度

aSAH病情的嚴重程度是CVS最重要的危險因素[16]，其中以Hunt-Hess和Fisher分級最為常用。Hunt-Hess分級主要是從神經功能方面評價aSAH的嚴重程度[17]，患者的大腦神經功能越差，Hunt-Hess分級也就越高，此時機體的神經調節發生紊亂，容易發生CVS。Fisher分級是反映蛛網膜下腔出血積血量的主要指標，積血量越多Fisher分級越高，說明患者病情越重，此時體內會產生更多的組胺等血管刺激物質而容易發生CVS。時雷[18]對237例aSAH的臨床分析證實Fisher和Hunt-Hess分級≥Ⅲ級是并發CVS的獨立危險因素(P<0.05)，Fisher分級≥Ⅲ級和Hunt-Hess分級≥Ⅲ級者并發CVS的相對危險度分別是各自分級小于Ⅲ級的1.972和2.027倍。以往的一些研究也表明，Fisher Ⅲ、Ⅳ級的aSAH患者發生CVS的幾率高達90%以上[19～21]。

3.2 年齡

年齡是aSAH并發CVS的另一項獨立預測因素。賈建文等[22]報道年齡≥60歲是影響老年aSAH預后的可能危險因素，年齡≥70歲是其獨立風險因素(P<0.05)。魯曉花[9]研究顯示年齡≥60歲aSAH患者CVS的發生率為68.48%，明顯高于年齡<60歲者(P<0.05)，是CVS的危險因素之一。雖然在危險年齡階段的劃分上有細微差別，但以上這些研究結果都不甚一致，均證實由于高齡患者會伴有不同程度的動脈粥樣硬化，腦血管自動調節能力隨之下降，對縮血管物質也更為敏感，高齡是CVS的高危人群[23～25]。

3.3 吸煙和原發性高血壓病史

原發性高血壓病史和吸煙史也是aSAH并發CVS的獨立危險因素。合并原發性高血壓的aSAH患者發生CVS的概率是其他患者的3.873[18]和4.438倍[26]，有吸煙史的aSAH患者發生CVS的概率是其他患者的3.593[18]和3.604倍[26]，與以往國內外很多學者[27-29]的研究結果相似。一般來講，有原發性高血壓病史的患者，其較高的血壓對血管壁會產生較多的不良刺激，血管壁容易變薄或出現損傷。有吸煙史的患者，由于CO和焦油等的刺激，也容易出現血管硬化。以上這些原因都可以使血管的敏感性更高，在動脈瘤破裂釋放縮血管物質時而易發生CVS。

3.4 血紅蛋白濃度、白細胞計數

白細胞計數[30]和血紅蛋白濃度[31]是aSAH患者發生CVS的危險因素。買吾拉江·阿木提等[26]對255例aSAH的臨床研究顯示，白細胞計數每增加1 U時，發生CVS的風險增高1.216倍。Schneider等[32]研究顯示，CVS的發生過程中存在非免疫性炎癥過程，CVS患者的腦脊液在體外實驗中引起白細胞黏附聚集于血管壁，將其注入小鼠的蛛網膜下腔后引起CVS的發生。孫久君等[31]的研究結果顯示，血紅蛋白110～120 g/L的患者術后癥狀性CVS的發生率最低(P<0.001)，當血紅蛋白的濃度過高或過低時，CVS的發生率都有可能增大。血紅蛋白濃度較低時，攜氧能力減弱，局部缺氧刺激加重；血紅蛋白濃度較高時，雖然攜氧能力不低，但血液黏滯度增加，因此，局部血液循環能力減弱，局部血管壁細胞缺氧就會比較明顯，血管痙攣的發生率也會增加[33]。

另外，還有一些研究指出，高血脂[18]、既往顱內動脈瘤破裂史[9]等情況下，aSAH患者CVS的發生率更高(P<0.05)。因此，在臨床工作中，應對存在以上情況的患者加以嚴密監測與關注，建議根據以上的影響因素分析，設計aSAH并發CVS的高風險篩查表，將有助于指導臨床的治療與護理工作。

4 預防

藥物、腦脊液引流和一些血管內治療方法在預防aSAH并發CVS方面均有一定的作用。

4.1 藥物

4.1.1 “3H”療法 以“高血壓、高容量和高稀釋”為核心的3H療法一直在臨床沿用[34]，也就是通過血液稀釋、維持較高的血容量和較高血壓的方法，以快速增加腦血流灌注，改善腦缺血，但這種治療的療效和安全性尚缺乏隨機對照研究。高血容量治療會增加并發癥(主要是肺水腫)的發生率[35，36]。我國《關于重癥動脈瘤性蛛網膜下腔出血管理專家共識2015》[37]中提出：目前應從3H療法轉向保持正常血容量和誘導性高血壓的治療，推薦保持等容和正常循環血量，而不推薦預防性使用高血容量(中等質量，強推薦)。因此，在臨床的治療中，在“3H”療法的使用上，應根據患者的實際病情和伴隨疾病狀況進行調整，切勿一味追求達到“3H”。

4.1.2 鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑因具有改善神經功能預后的作用[5]，已經成為臨床治療aSAH時的一個常用藥物，最為常用的是尼莫地平，主要是通過抑制動脈血管壁上血管平滑肌細胞的電壓門控鈣通道，達到舒張動脈血管的作用[38]。斯良楠等[39]提出在對aSAH行介入栓塞后立即經頸動脈以0.2 mg/min的速度灌注2.0 mg尼莫地平，可以舒張動脈血管，尤其是遠端的小動脈，具有一定程度改善腦微循環的作用，但在遠期臨床預后方面的作用尚不確切。比較常用的給藥方法為口服尼莫地平60 mg/Q4 h或靜脈泵入2 mg/h、持續12～14 d，對CVS具有確切的早期解痙效果[8]。

4.1.3 他汀類藥物 雖然他汀類藥物在預防aSAH后CVS的有效性存在爭議[40]，但大多數研究證實其可靠作用。他汀類藥物因其具有調脂、抗炎和改善血管內皮功能的作用[41]，可以通過下調炎癥反應和上調/保留內皮細胞型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)和隨后的一氧化氮(nitric oxide,NO)釋放來防止CVS的發生而發揮治療效果[42]。劉勇等[43]通過對62例aSAH的對照研究顯示，使用阿托伐他汀鈣的aSAH患者CVS的發生率為36.36 %，明顯低于對照組65.52 %(P<0.05)。除此之外，國外的一些研究也證實，辛伐他汀可以減少造影性CVS和缺血性神經功能障礙的發生[44]，帕伐他汀可以降低血管痙攣相關的遲發性缺血性神經功能障礙的發生率[45]。因此，他汀類藥物已經成為臨床治療aSAH的又一類常用藥物。

4.2 腦脊液引流

腦積水是影響aSAH預后的危險因素[22]，aSAH后腦積水發生率增加，可發生腦脊液循環障礙等危重情況[46，47]。腦脊液引流不僅能降低顱內壓、減少腦積水[48]，同時具有減少血性腦脊液刺激，促進積血吸收的作用[49]，可以減少CVS的發生，已逐漸應用于臨床aSAH的治療中。但腦脊液引流過多也容易造成蛛網膜下腔塌陷、腦疝等嚴重后果。Kasuya等[48]指出腦脊液引流過快過多，容易誘導CVS和腦積水，增加后期腦梗死的風險。邵軍等[50]的研究提示，每日腰大池引流腦脊液控制在150～250 ml能明顯降低分流依賴性腦積水等并發癥的發生率。韓金濤等[51]的建議方案為：術后第1天起，每日固定時間在20%甘露醇靜脈輸注完畢后即行腰椎穿刺，每次放腦脊液15～20 ml，同時根據穿刺結果決定血壓控制、脫水及補液方案。當腦脊液壓力增高或有增高趨勢時，加強脫水并通過容量性升壓治療等方式將收縮壓維持在140～160 mm Hg；當腦脊液壓力下降或有下降的趨勢時，減少脫水藥物用量，并通過控制入液量和使用鈣離子拮抗等方式將收縮壓控制在120～140 mm Hg，通過以上措施，aSAH介入栓塞術后CVS的發生率可降至2.43%。

4.3 血管內治療

《關于重癥動脈瘤性蛛網膜下腔出血管理專家共識2015》[37]提出：對表現為局灶性神經功能障礙，同時血管成像顯示的病灶與癥狀相符者，若血流動力學療法和藥物治療不能改善臨床癥狀，可以行血管內介入治療，包括對狹窄血管進行球囊擴張成形術和對遠端血管進行血管擴張藥物的灌注。CVS 進行血管內治療的時機和觸發點尚不清楚，但當藥物治療無效時，通常應考慮對缺血癥狀進行血管內治療。傅軍等[52]對195例顱內動脈瘤介入治療進行總結，建議對于aSAH患者盡早行全腦血管造影術，以明確顱內動脈瘤的診斷和進行栓塞治療。具體治療時機的選擇是一項復雜的臨床決策，應綜合考慮是否已經對患者進行了積極的血流動力學干預、患者危重程度對血管內治療的耐受性以及實施血管內治療相對風險/效益比，同時，很大程度上也取決于血管內治療團隊的專業技術。

5 小結

CVS是動脈瘤性蛛網膜下腔出血后常見并發癥之一，其所引發的腦梗死等是導致患者致殘或死亡的重要原因。臨床工作中，應根據其臨床表現和各項影響因素盡早篩查出高危患者，并采取預防措施，以期盡可能減少CVS的發生。

1 Backes D，Rinkel GJ，Laban KG，et al. Patient- and aneurysm-specific risk factors for intracranial aneurysm growth: a systematic review and meta-analysis．Stroke，2016,47(4):951-957.

2 王忠誠,于春光,趙繼宗,等.蛛網膜下腔出血793例臨床分析.中華神經外科學雜志,1993,9(1):1-3.

3 徐 寧,王宏磊,羅 祺,等.蛛網膜下腔出血506例臨床分析.吉林大學學報:醫學版,2004,30(1):138-140.

4 Goksu E，Dogan O，Ulker P，et al. Pentoxifylline alleviates early brain injury in a rat model of subarachnoid hemorrhage. Acta Neurochir (Wien),2016,158(9):1721-1730.

5 Bederson JB, Connolly JES, Batjer HH, et al. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A statement for healthcare professionals from a special writing group of the stroke council American Heart Association. Stroke,2009,40(7):994-1025.

6 馬修堯，王 榮，任 超，等.動脈瘤性蛛網膜下腔出血后遲發性腦缺血的危險因素及預后研究.中國現代醫學雜志,2017,11(26):114-118.

7 黃國棟,李維平,紀 濤,等.顯微手術治療顱內動脈瘤322例預后影響因素分析.中國現代醫學雜志,2011,21(12):1479-1482,1485.

8 趙千山,王向宇,黃浩煒,等.出血性腦動脈瘤介入栓塞術后腦血管痙攣的臨床研究.暨南大學學報,2013,34(4):413-416.

9 魯曉花.顱內動脈瘤破裂患者顯微外科手術后腦血管痙攣的危險因素分析.山東醫藥,2015,55(32):40-41.

10 Matsuoka G, Kubota Y, Okada Y. Delayed cerebral ischemia associated with reversible cerebral vasoconstriction in a patient with moyamoya disease with intraventricular hemorrhage: case report. Neuroradiol J,2015,28(3):322-324.

11 Tseng MY, Huntchinson PJ, Czpanyka M, et al. Effects of acute avastatin treatment on intensity of rescue therapy, length of inpatient stay, and 6m outcome in patients after aneurysma/subarachnoid hemorrhage.Stroke,2007,38(5):1545-1550.

12 趙一平,張 賀,李松柏,等.蛛網膜下腔出血痙攣常規影響診斷方法的研究.臨床放射學雜志,2013,32(4):469-474.

13 余 澤,馬廉亭,束 楓,等.顱內動脈瘤破裂早期血管內栓塞治療探討.中華神經外科雜志,2005,21(2):721-723.

14 Heros RC, Zervas NT, Varsos V. Cerevral vasospansm after subarachnoid hemorrhage: an update.Ann Neurol,1983,14(6):599-608.

15 Fisher CM, Roverson GH, Ojemann RG. Cerebral vasospasm with ruptured saccular aneurysm:the clinical manifestations.Neurosurgery,1977,1(3):245-248.

16 Inaqawa T, Yahara K, Ohvayashi N. Risk factors associated with cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurol Med Chir(Tokyo),2014,54(6):465-472.

17 Lee YW，Nam TM，Kim JS，et al. Pure subdural hemorrhage caused by internal carotid artery dorsal wall aneurysm rupture. J Cerebrovasc Endovasc Neurosurg,2016,18(3):302-305.

18 時 雷.動脈瘤性蛛網膜下腔出血后并發腦血管痙攣的影響因素.中國實用神經疾病雜志,2016,19(19):43-45.

19 戴永建,羅俊杰,劉 岳,等.蛛網膜下腔出血致腦血管痙攣的相關影響因素研究.現代中西醫結合雜志,2015,24(6):646-648.

20 張震宇,葉新運,蔣秋華,等.重癥動脈瘤性蛛網膜下腔出血后危險因素的Logistic回歸分析.吉林醫學,2012,33(9):1848-1849.

21 Dsouza S. Aneurysmal subarachnoid hemorrhage.J Neurosurg Aneshesiol,2015,27(3):222-240.

22 賈建文，劉 赫，鐘紅亮，等.老年動脈瘤性蛛網膜下腔出血預后危險因素.中國老年學雜志,2017,10(37):5012-5013.

23 簡國慶.血管外顯微手術及血管內介入栓塞治療顱內前循環破裂動脈瘤的療效與并發癥分析.中國實用神經疾病雜志,2014,17(3):63-64.

24 安殿梅,胡曉芳.炎性標志物在蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣中的作用.山東醫藥,2012,52(9):93.

25 王倅旭.依達拉奉聯合辛伐他汀治療顱內動脈瘤破裂術后腦血管痙攣療效觀察.山東醫藥,2013,53(22):69-70．

26 買吾拉江·阿木提，麥麥提力·米吉提，培爾頓·米吉提，等.動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的危險因素分析.中國神經精神疾病雜志,2014,40(11):682-686.

27 李喜朋.動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的影響因素,南方醫科大學學報,2010,30(4):917-918.

28 張 翼,陳繼華,夏明萬,等.動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者死亡的相關因素分析.中國當代醫藥,2014,21(12):34-36.

29 Jewell RP, Saundry CM, Bonev AD, et al. Inhibition of Ca++sparks by oxyhemoglobin in rabbit cerebral arteries. J Neurosurg,2004,100(2):295-302.

30 楊秀娟,許宏偉,李羅清.動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣危險因素的分析.國際神經病學神經外科學雜志,2013,40(2):128-130.

31 孫久君,何朝暉,唐玖寧,等.血紅蛋白濃度與動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后癥狀性腦血管痙攣的相關研究.中國神經精神疾病雜志,2014,40(5):275-278.

32 Schneider UC, Schiffler J, Hakiy N, et a1. Functional analysis of Pro-inflammatory properties within the cerebrospinal fluid after subarachnoid hemorrhage in vivo and in vitro.Neuro inflammation,2012,2(9):28-30．

33 Rosenberg NF, Koht A, Naidech AM. Anemia and transfusion after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg Anesthesiol,2013,25(1):66-74.

34 Sen J, Beili A, Albon H, et al. Triple-H therapy in the manage.rit of aneurysmal subarachnoid hemorrhage.Lancet Neurol,2003,2(10):614-621.

35 Muench E, Horn P, Bauhuf C, et al. Effects of hypervolemia and hypertension on regional cerebral blood flow, intracranial pressure, and brain tissue oxygenation after subarachnoid hemorrhage.Crit Care Med,2007,35(8):1844-1851．

36 Mutoh T, Ishikawa T, Suzuki A, et al. Continuous cardiac output and near-infrared spectroscopy monitoring to assist in of symptomatic cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage. Neurocrit Care,2010,13(3):331-338．

37 徐躍嶠,王 寧,胡 錦,等.重癥動脈瘤性蛛網膜下腔出血管理專家共識(2015).中國腦血管病雜志,2015,12(4):215-224.

38 Pierot L, Affour M, Moret J. Vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: Recent advances in endovascular management. Curr Opin Crit Care,2010,16(2):110-116.

39 斯良楠,孫曉川,張曉冬.經動脈灌注尼莫地平治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣.中國介入影響與治療學,2015,12(9):527-531.

40 Kirkpatrick PJ, Turner CL, Smith C, et al. Simvastatin in aneurysmal subarachnoid haemorrhage (STASH): a multicenter randomised phase 3 trial.Lancet Neurol,2014,13(7):666-675.

41 Dhar R, Diringer M. Statins and anti-inflammatory therapies for subarachnoid hemorrhage.Curr Treat Options Neurol,2012,14(2):164-174.

42 Tseng MY, Czosnyka M, Richards H, et al. Effects of acute treatment with pravastatin on cerebral vasospasm autoregulation and delayed ischemic deficits after aneurysmal subarachnoid hemorrhage.Stroke,2005,36(8):1627-1632.

43 劉 勇,王 淳,易興陽,等.阿托伐他汀鈣對動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的作用及機制.國際神經病學神經外科學雜志,2016,43(4):297-301.

44 Lynch JR, Wang H, McGirt MJ, et al. Simvastatin reduces vasospasm after aneurysmal suvarachnoid hemorrhage, results of a pilot randomized clinical trial. Stroke,2005,36(8):2024-2026.

45 Lad SP, Heqen H, Gupta G, et al. Proteomic bilmarker discovery in cerebrospinal fluid for cerevral vasospasm following suvarachnoid hemorrhage. J Stroke Cerebrovasc Dis,2012,1(21):30-41.

46 Han J，Lim DJ，Kim SD，et al. Subdural hematoma without subarachnoid hemorrhage caused by the rupture of middle cerebral artery aneurysm．J Cerebrovasc Endovasc Neurosurg,2016,18(3):315-321.

47 Santiago-Sim T，Fang X，Hennessy ML, et al. THSD1(thrombospondin type 1 domain containing protein 1) mutation in the pathogenesis of intracranial aneurysm and subarachnoid hemorrhage．Stroke,2016,47(12) :3005-3013.

48 Kasuya H, Shimizu T, Kagawa M. The effect of continuous drainage of cerebrospinal fluid in patients with subarachnoid hemorrhage:a retrospective analysis of 108 patients.Neurosurgery,1991,28(1):56-59.

49 Fulop B, Deak G, Mencser Z, et al. Factors attecting the development of chronic hydrocephalus following subarachnoid hemorrhage, with special emphasisi on the role of ventricular and lumbar drainage. Ideggyogy Sz,2009,62(7-8):255-261(in Hungarian).

50 邵 軍,陳 高,胡 華,等.動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者腰大池引流減少腦積水發生影響因素分析.浙江大學學報(醫學版),2014,43(1):71-76.

51 韓金濤,傅 軍,李 選,等.動脈瘤性蛛網膜下腔出血栓塞術后早期連續腰椎穿刺治療的療效.北京大學學報(醫學版),2013,45(4):639-642.

52 傅 軍,李 選,韓金濤,等.顱內動脈瘤介入治療圍手術期處理的研究.中國微創外科雜志,2015,15(2)：97-100.