慢性主觀性耳鳴患者大腦局部一致性和灰質結構的MRI分析

韓 祺，馮亞瑾，劉代洪，尹訓濤，左智煒，王 健*

[1.陸軍軍醫大學(第三軍醫大學)第一附屬醫院放射科，2.耳鼻喉科，重慶 400038]

主觀性耳鳴(subjective tinnitus, ST)是指患者在無任何內外界刺激作用下耳內或顱內產生的持續異常聲音感覺，表現為嗡嗡、嘶嘶等僅自我能感知的不成形聽幻覺[1]。耳鳴的發病率約10%～20%，其中1%～3%為嚴重耳鳴，伴隨不同程度的焦慮、抑郁及失眠等障礙[2]。目前研究[3]認為中樞神經系統異常在主觀性耳鳴中發揮重要作用，但發病機制尚未清楚。采用靜息態功能磁共振(resting state functional MRI, rs-fMRI)的局部一致性(regional homogeneity, ReHo)可直接探討局部腦區神經活動的時間同步性，間接反映大腦神經活動[4]；基于體素的形態學測量(voxel-based morphometry, VBM)可精確探測大腦結構的細微變化[5]。本研究聯合ReHo和VBM探討慢性主觀性耳鳴患者的局部腦功能活動和灰質結構特點，以期為慢性主觀性耳鳴的診斷和發病機制提供影像學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月—2017年3月于我院耳鼻喉科就診的21例慢性主觀性耳鳴患者(病例組)，其中男9例，女12例，年齡33～60歲，平均(44.1±9.4)歲。納入標準：①依據《耳鳴臨床應用指南》[6]確診為主觀性耳鳴者，持續發病≥6個月；②年齡18～60周歲；③聽力正常(平均聽閾<25 dB HL)，無聽覺過敏、中耳炎、耳硬化癥等中耳疾??；④無梅尼埃病、前半規管裂等耳蝸前庭疾病；⑤無聽神經占位病變及嚴重中樞神經系統疾?。虎逕o抑郁、焦慮等伴隨癥狀(抑郁/焦慮自評量表評分均小于50)；⑦無嚴重全身器質性疾病；⑧無MR掃描禁忌證。同期納入與病例組性別、年齡、受教育程度匹配且聽力正常的21名健康志愿者作為對照組。所有受試者均為右利手，均進行耳科常規檢查、聽力檢查、聽覺過敏調查問卷(hyperacusis questionnaire, HQ)測試及MR掃描，病例組另接受耳鳴殘疾量表(tinnitus handicap inventory, THI)測試。本研究經醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Tim Trio 3.0T MR掃描儀，頭部12通道專用線圈。掃描前囑受試者保持閉眼、安靜、清醒且心態平穩，不進行特定思考，避免情緒波動。受試者取仰臥位，給予耳塞及耳罩，并用泡沫墊固定頭部。先行常規軸位T2W和液體衰減反轉恢復(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)序列掃描，以排除腦部器質性改變。靜息態功能像采用EPI序列，掃描基線平行于前后聯合連線，TR 2 000 ms，TE 30 ms，層厚3 mm，翻轉角90°，FOV 192 mm×192 mm，矩陣64×64，體素大小3 mm×3 mm×3 mm，共掃描36層，獲取240個時相。T1WI結構像采用三維磁化強度預備梯度回波序列(three-dimensional magnetization prepared rapid acquisition gradient echo sequence, 3D MPRAGE)，矢狀位掃描，TR 1 900 ms，TE 2.52 ms，層厚1 mm，翻轉角9°，FOV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，體素大小1 mm×1 mm×1 mm，共掃描176層。

1.3 數據處理 采用基于SPM 8和REST 1.8的腦影像標準化計算平臺DPABI 2.3對靜息態原始數據進行預處理。步驟為：①圖像格式轉換，將DICOM數據格式轉換成NIFTI格式；②時間校正，去除受試者的前10個時相；③頭動校正，剔除頭部轉動>1.5°、平移>1.5 mm的被試數據；④回歸協變量，去除腦白質和腦脊液信號；⑤空間標準化，將數據標準化到蒙特利爾標準空間；⑥低頻濾波，提取帶寬0.01～0.08 Hz的帶通濾波；⑦ReHo計算，計算腦內每個體素與相鄰26個體素時間序列上的一致性，獲得該體素的肯德爾和諧系數(Kendall's coefficient of concordance， KCC)，將每個體素的KCC值除以全腦KCC的均值，獲得標準化KCC值及ReHo值圖；⑧空間平滑，進行4 mm半高全寬高斯平滑。

VBM數據處理：采用基于SPM 8的VBM 8軟件包對腦結構原始數據進行預處理。步驟為：①掃描圖像質量評估，將結構圖像與SPM 8先驗模板進行對齊，差異較大則手動調整方向；②結構像分割，圖像分割獲得灰質、白質及腦脊液等組織；③空間標準化，采用DARTEL算法[7]，對圖像進行標準化，獲得所有受試者的腦灰質平均模板；④調制，恢復標準化導致的體積信息丟失，保留腦組織原始體積；⑤空間平滑，進行8 mm半高全寬高斯平滑。

1.4 統計學分析 采用SPSS 21.0統計分析軟件。對組間計量資料進行正態性檢驗和方差齊性檢驗后采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。采用DPABI 2.3對2組ReHo圖進行兩樣本t檢驗，以年齡、性別、受教育年限和灰質體積為協變量，以單個體素P<0.001、體素簇>27、AlphaSimP<0.05校正為差異有統計學意義。采用SPM 8對2組受試的全腦灰質體積進行兩樣本t檢驗，以單個體素P<0.001、體素簇>54、AlphaSimP<0.01校正為差異有統計學意義。采用DPABI 2.3提取差異腦區的ReHo值和灰質體積與患者THI評分及病程進行偏相關分析(以年齡、性別、受教育年限和灰質體積為協變量)，BonferroniP<0.05校正為差異有統計學意義。

表1 2組臨床資料比較

注：—：無數據；*：中位數±四分位數間距

圖1 病例組與對照組ReHo有差異的腦區 (圖像左上方數字為層面在MNI坐標系中的坐標；暖色區為ReHo增高區域，冷色區為ReHo降低區域；標準色條代表t值)

2 結果

病例組HQ評分高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.1 ReHo結果 與對照組比較，病例組右顳上回、顳中回和顳下回ReHo值增高，差異有統計學意義(P<0.05)；右眶部額中回和三角部額下回、左額中回和角回、小腦蚓部ReHo值降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2、圖1。

2.2 灰質體積結果 與對照組比較，病例組右顳中回、背外側額上回、左內側額上回灰質體積縮小，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3、圖2。

2.3 相關性分析 病例組右顳中回ReHo值與THI評分呈正相關(r=0.604，P=0.005)，見圖3。余差異腦區的ReHo值和灰質體積與臨床資料無相關性(P均>0.05)。

3 討論

與常規MRI比較，ReHo可反映與疾病階段相關大腦神經活動一致性的變化，VBM可探測大腦長期、穩定的細微結構改變[8]。本研究采用ReHo聯合VBM，發現患者右側顳葉、雙側前額葉、左側頂葉及小腦的部分腦區存在功能或結構異常，其中右側顳中回同時存在功能和結構異常。采用單一手段無法探討功能像和結構像變化的相互關系，2種方法的聯合運用可為認識主觀性耳鳴神經病理改變提供可能。

表2 病例組腦區ReHo分析結果

注：與對照組比較，P均<0.05，AlphaSim校正

表3 病例組灰質體積縮小的腦區VBM分析結果

注：與對照組比較，P均<0.01，AlphaSim校正

圖2 病例組灰質體積縮小的腦區 (圖像左上方數字為層面在MNI坐標系中的坐標；冷色區為灰質體積縮小區域；標準色條代表t值)

圖3 病例組右側顳中回ReHo值與THI評分的相關分析圖

本研究發現患者右側顳上回和顳中回ReHo值增高，顳上回和顳中回為初級聽覺皮層及聽覺聯合皮層所在區域[9]。Chen等[10]采用fMRI發現主觀性耳鳴患者聽覺皮層低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF)增高，且聽覺皮層ALFF的變化與患者的病情嚴重程度呈正相關。本研究發現患者右側顳中回灰質體積縮小，且右側顳中回ReHo值與THI評分呈正相關，提示患者聽覺皮層可能發生長期不可逆的萎縮，ReHo值增高可能是對大腦結構萎縮的一種代償作用，即通過增強局部神經功能活動的協調性，維持聽覺高級功能的正常水平。但Husain等[11]并未發現耳鳴患者聽覺皮層體積改變，可能因不同研究患者入組的異質性或采用的研究方法不完全相同所致，但具體機制尚需更深入的研究。此外，本研究發現患者右側顳下回ReHo值增高，顳下回參與感官記憶和多感知整合[12]。Schecklmann等[13]采用PET發現耳鳴患者顳下回代謝速率與病情嚴重程度呈正相關，推測主觀性耳鳴作為一種異常的聽幻覺，顳下回的激活可能是中樞對該聽幻覺整合的外在反映[14]。

有學者[15]認為前額葉在主觀性耳鳴慢性化的過程中發揮重要作用。本研究顯示患者右側眶部額中回和三角部額下回、左側額中回等前額葉廣泛腦區ReHo值降低，右側背外側額上回及左側內側額上回灰質體積縮??；其中額上回可能為主觀性耳鳴網絡的重要樞紐節點，負責接收并整合從腦內外不同區域傳輸來的耳鳴聽幻覺感覺信息[16]，并將沖動傳出以長時間維持中樞神經系統的整體協調性；額下回作為中樞抑制反應的核心腦區，可能反映中樞對耳鳴感知自下而上注意分配的長期控制[17]。本研究結果與既往研究[17]顯示的前額葉廣泛活動增強結果相反，可能是由于過度激活的聽覺網絡反饋抑制前額葉所致。

此外，本研究發現患者左側角回ReHo值降低，既往研究[18]發現耳鳴患者聽覺和視覺網絡間存在負相關，已知聽覺障礙時可發生聽覺視覺交叉模式重組，因此筆者推測角回作為視聽覺皮層交匯連接處，其減弱可能是由于耳鳴聽幻覺的顯著性增加反饋所致。同時本研究還發現患者小腦蚓部ReHo值減低，Maudoux等[19]發現耳鳴患者聽皮層與小腦間的功能連接發生改變，Petacchi等[20]研究證實小腦可接收來自聽覺中樞相關的信息輸入并進行處理。角回和小腦的改變，提示主觀性耳鳴可能存在聽覺、視覺等多感覺區域間的相互作用，同時小腦可能參與耳鳴聽幻覺的相關處理過程，但該推測仍需進一步研究證實。

本研究的局限性：①樣本量相對較??；②無法完全避免掃描噪聲影響。今后需要進一步增加樣本量并綜合運用不同方法從多角度進行全面分析研究。

總之，本研究采用ReHo聯合VBM探討患者腦功能及結構的異常，發現患者在聽覺和非聽覺腦區發生不同程度的腦功能活動和灰質體積的改變，同時部分聽覺皮層功能改變與患者病情存在正相關。

[1] Elgoyhen AB, Langguth B, De Ridder D, et al. Tinnitus: Perspectives from human neuroimaging. Nat Rev Neurosci, 2015,16(10):632-642.

[2] Hébert SC, Canlon B, Hasson D. Emotional exhaustion as a predictor of tinnitus. Psychother Psychosom, 2012,81(5):324-326.

[3] Henry JA, Roberts LE, Caspary DM, et al. Underlying mechanisms of tinnitus: Review and clinical implications. J Am Acad Audiol, 2014,25(1):5-22.

[4] Zang Y, Jiang T, Lu Y, et al. Regional homogeneity approach to fMRI data analysis. Neuroimage, 2004,22(1):394-400.

[5] Ashburner J, Friston KJ. Why voxel-based morphometry should be used. Neuroimage, 2001,14(6):1238-1243.

[6] 賀璐，王國鵬，彭哲，等．耳鳴臨床應用指南．聽力學及言語疾病雜志，2015，23(2)：116-139．

[7] 周珂，蔡潔，熊剛強．優化VBM算法和DARTEL算法分析阿爾茨海默病MRI．中國醫學影像技術，2014，30(3)：462-466.

[8] Ren W, Lui S, Deng W, et al. Anatomical and functional brain abnormalities in drug-naive first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry, 2013,170(11):1308-1316.

[9] 李晶，楊明，劉斌，等．靜息態功能磁共振成像觀察正常人聽覺皮層功能．中國醫學影像技術,2012，28(3):431-434.

[10] Chen YC, Zhang J, Li XW, et al. Aberrant spontaneous brain activity in chronic tinnitus patients revealed by resting-state functional MRI. Neuroimage Clin, 2014,6(C):222-228.

[11] Husain FT, Medina RE, Davis CW, et al. Neuroanatomical changes due to hearing loss and chronic tinnitus: A combined VBM and DTI study. Brain Res, 2011,1369(3):74-88.

[12] Lin FR, Ferrucci L, An Y, et al. Association of hearing impairment with brain volume changes in older adults. Neuroimage, 2014,90(8):84-92.

[13] Schecklmann M, Landgrebe M, Poeppl TB, et al. Neural correlates of tinnitus duration and distress: A positron emission tomography study. Hum Brain Mapp, 2013,34(1):233-240.

[14] DeRidder D, Elgoyhen AB, Romo R, et al. Phantom percepts: Tinnitus and pain as persisting aversive memory networks. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011,108(20):8075-8080.

[15] Jastreboff PJ. Phantom auditory perception (tinnitus): Mechanisms of generation and perception. Neurosci Res, 1990,8(4):221-254.

[16] Chen YC, Wang F, Wang J, et al. Resting-state brain abnormalities in chronic subjective tinnitus: A meta-analysis. Front Hum Neurosci, 2017,11:22.

[17] Aron AR, Poldrack RA. Inhibition and the right inferior frontal cortex: One decade on. Trends Cogn Sci, 2014,18(4):177-185.

[18] Burton H. Altered networks in bothersome tinnitus: A functional connectivity study. BMC Neurosci, 2012,13(1):3.

[19] Maudoux A, Lefebvre P, Cabay JE, et al. Auditory resting-state network connectivity in tinnitus: A functional MRI study. PLoS One, 2012,7(5):e36222.

[20] Petacchi A, Laird AR, Fox PT, et al. Cerebellum and auditory function: An ALE meta-analysis of functional neuroimaging studies. Hum Brain Mapp, 2005,25(1):118-128.

文章題名要求

▲題名應以簡明、確切的詞語反映文章中最重要的特定內容,要符合編制題錄、索引和檢索的有關原則,并有助于選定主題詞。

▲中文題名一般不宜超過20個字,必要時可加副題名。

▲英文題名應與中文題名含義一致。

▲題名應避免使用非公知公用的縮寫詞、字符、代號,盡量不出現數學公式和化學式。