超聲心動圖評估化療相關心臟毒性的研究進展

趙宇心，任建麗*，王志剛

(1.重慶醫科大學附屬第二醫院超聲科，重慶 400010；2.重慶醫科大學超聲影像學研究所 超聲分子影像重慶市重點實驗室，重慶 400010)

化療相關心臟毒性指在化療藥物使用過程中或使用后化療藥物損傷心肌細胞導致的心臟或循環系統功能紊亂。具有心臟毒性的化療藥物主要包括以表柔比星為代表的蒽環類藥物和以曲妥珠單抗為代表的靶向治療藥物。蒽環類藥物致心臟毒性多與劑量呈正相關，多不可逆，主要表現為心功能進行性障礙，部分患者后期可出現嚴重心力衰竭甚至死亡[1-2]；靶向治療藥物多與劑量無相關性，常可逆，主要表現為無癥狀的左心室射血分數(left ventricular ejection fraction, LVEF)減低，較少出現心力衰竭[3]。兩類藥物致心臟毒性均主要表現為心功能不全，而超聲心動圖及其新技術主要通過觀察心臟收縮和舒張功能來評估心臟毒性。本文就超聲心動圖及其新技術評估化療相關心臟毒性的研究進展進行綜述。

1 超聲心動圖評估化療相關心室收縮功能紊亂

1.1 常規超聲心動圖 LVEF是常規超聲心動圖評估左心室收縮功能最常用的指標，LVEF減低與心力衰竭相關。常規超聲心動圖可識別治療過程中LVEF的最小降低值約為10%[4]。根據美國超聲心動圖協會(American Society of Echocardiography, ASE)和歐洲心血管成像協會(European Association of Cardiovascular Imaging, EACI)專家共識，使用致心臟毒性的化療藥物后，LVEF至少降低10%是診斷化療相關心臟毒性的截斷值[5]。無癥狀患者LVEF降低<10%～20%時，超聲心動圖檢測亞臨床、局部左心室收縮功能紊亂并不敏感。常規超聲心動圖主要通過三尖瓣環收縮期峰值位移(tricuspid annular plane systolic excusion, TAPSE)和右心室面積應變率(fractional area change, FAC)評估化療后右心室收縮功能。Boczar等[6-7]研究證實，使用蒽環類藥物后，超聲心動圖可檢測到右心室FAC、TAPSE降低(P<0.01)，但右心室收縮功能受損對心臟毒性的診斷及預測價值尚需進一步研究。

1.2 組織多普勒成像(tissue Doppler imaging, TDI) TDI采用多普勒原理測量心肌位移、運動速度和時間，可定量評估心肌局部和整體運動功能，且不受心臟幾何形態及心率等影響。TDI評價心室收縮功能的主要指標包括心肌收縮期峰值速度(peak systolic velocity, s')和心肌做功指數(myocardial performance index, MPI)。有學者[8]采用TDI評估使用蒽環類藥物化療后無心力衰竭癥狀患者(病例組)的左心室功能，發現病例組左心室前壁各節段s'均顯著低于健康對照組(P<0.05)，而2組間LVEF差異無統計學意義(P>0.05)。Abdar Esfahani等[9]也發現使用蒽環類藥物化療的乳腺癌患者右心室游離壁s'較治療前顯著減低。有學者[9-10]采用TDI評估在使用蒽環類藥物化療過程中患者心室整體功能，發現左、右心室MPI較治療前增高，而LVEF較治療前無明顯改變，提示TDI較常規超聲心動圖可更敏感、早期地檢出化療后左、右心室局部或整體收縮功能降低。由于TDI具有角度依賴性，致其準確率和可重復性降低，且關于其預測及診斷心臟毒性的指標和截斷值的研究較少見，針對上述問題仍需進一步研究。

1.3 負荷超聲心動圖(stress echocardiography, SE) SE通過運動、藥物負荷等來評估亞臨床心功能損傷和心臟儲備功能。Ryerson等[11]研究發現，采用運動SE無法檢測惡性腫瘤患兒使用蒽環類藥物化療后的亞臨床心臟功能損傷，但證實心臟儲備功能在化療早期并未明顯受損。Yildirim等[12]采用多巴酚丁胺SE評估接受蒽環類藥物治療患者(病例組)的亞臨床心臟毒性，發現注射多巴酚丁胺后病例組左心室后壁增厚率、收縮末室壁張力、二尖瓣血流加速時間顯著低于對照組，提示上述指標對亞臨床心臟毒性具有診斷價值。SE的局限性為部分患者無法承受藥物或運動負荷，其結果的主觀性及觀察者間差異較大。

1.4 斑點追蹤成像(speckle tracking imaging, STI) STI通過斑點追蹤技術逐幀追蹤心肌聲學斑點，并獲得其運動軌跡，從而評估心肌運動功能，其優點為無角度依賴性，可更客觀、準確地定量評估心肌運動。STI主要包括二維斑點追蹤成像(two-dimensional speckle tracking imaging, 2D-STI)及三維斑點追蹤成像(three-dimensional speckle tracking imaging, 3D-STI)。2D-STI評估左心室收縮功能的主要指標包括整體縱向應變(global longitudinal strain, GLS)、整體徑向應變(global radial strain, GRS)及整體圓周應變(global circumferential strain, GCS)。有學者[13]采用2D-STI測量發現，患者使用蒽環類藥物后早期左心室GLS、GRS及GCS較治療前顯著減低，而LVEF較治療前無明顯變化。Yu等[14]研究發現GLS較LVEF可更敏感地檢出亞臨床左心室收縮功能障礙。Negishi等[15]發現，GLS在化療過程中較化療前降低11%是心臟毒性的最強預測因子，當GLS較治療前降低>15%時提示左心室收縮功能異常；而Charbonnel等[16]則發現，當無法與化療前GLS值對比時，接受低劑量(150 mg/m2)蒽環類藥物的患者GLS值>-17.45%是后期出現心臟毒性的獨立預測因子。2D-STI評估右心室收縮功能的主要指標為右心室游離壁縱向應變(right ventricular longitudinal strain_free wall, RVLS_FW)。Chang等[17]發現RVLS_FW較FAC、右心室MPI、三尖瓣環s'等指標可更敏感地檢測到化療早期患者的右心室收縮功能降低，該研究還表明RVLS_FW于化療早期降低對于右心衰竭的發生具有預測價值。

3D-STI在2D-STI的基礎上增加了整體面積應變(global area strain, GAS)，可同時顯示心室所有節段的三維運動和形變，較2D-STI更快速獲得應變數據。有研究[18-19]證實3D-STI可較好地評估原發性高血壓、系統性紅斑狼瘡等患者早期相關左心室收縮功能減低。目前采用3D-STI評估化療相關心臟毒性的研究較少見。Morno等[20]采用3D-STI測得使用蒽環類化療藥物患者的3D-GLS、3D-GRS及3D-GCS較治療前顯著減低，LVEF較治療前無明顯改變，且3D-GLS是預測后期蒽環類藥物相關心臟毒性的唯一獨立因子。Toro-Salazar等[21]采用3D-STI評估使用蒽環類藥物后患者的心臟收縮功能，發現截斷值為-17.5%時，3D-GLS可敏感地識別被CMR診斷為亞臨床心臟收縮功能損傷者。Santoro等[22]采用3D-STI與2D-STI評估使用蒽環類藥物后患者的心臟功能，發現2D-GLS、3D-GLS、3D-GRS、3D-GCS及3D-GAS均較治療前顯著減低。3D-STI易受左乳切除術、胸壁放療及假體植入等因素的影響，其可操作性低于2D-STI，應用受限。

1.5 實時三維超聲心動圖(real-time three-dimensional echocardiography, RT-3DE) RT-3DE不依賴特定的幾何假設，可實時全容積采集和同步顯示心臟的動態立體三維圖像，從而準確、快速測量心室容積和功能，同時具備操作簡便、無創等優點。有研究[4]發現，采用RT-3DE測量的LVEF結果較常規超聲心動圖及左心室聲學造影更具有可重復性，更有利于評估心臟毒性的漸進式發展。但Armstrong等[23]對比研究發現，由于LVEF評估收縮功能的自身局限性，3D-LVEF評估亞臨床心臟收縮功能紊亂的敏感度仍低于2D-GLS。目前采用RT-3DE評估化療后右心室收縮功能的研究較少見，但Li等[24]發現采用RT-3DE可較準確地評估肺動脈高壓患者的右心室容積和功能，且測量結果與CMR具有較好的相關性。將RT-3DE用于評估化療后右心室收縮功能可能具有一定價值，尚需進一步研究。

2 超聲心動圖對化療相關心室舒張功能紊亂的評估

常規超聲心動圖主要通過二、三尖瓣口血流頻譜E峰與A峰比值(E/A)、等容舒張時間(isovolumic relaxation time, IVRT)等來評估心室舒張功能。 Abdar Esfahani等[9,25]研究發現使用蒽環類藥物后二、三尖瓣口E/A降低及左心室IVRT延長，提示左、右心室舒張功能受損。由于E/A、IVRT等易受年齡、化療過程中容量負荷增加等因素的影響，故ASE和EACI指南建議超聲心動圖可聯合TDI技術評估左、右心室舒張功能[26-27]。TDI技術評估心室舒張功能的指標主要有心肌舒張早期峰值速度(early diastolic velocity, e')、心肌舒張晚期峰值速度(late diastolic velocity, a')及脈沖多普勒瓣口血流頻譜E峰與瓣環e'比值(E/e')。Zidan等[28]采用TDI測得使用蒽環類藥物化療后患者存在左心室舒張功能受損，而Agha等[29]發現患者亦存在右心室舒張功能受損。在化療后心室舒張與收縮功能關系的研究中，Honda等[30]采用TDI評估使用靶向藥物化療患者的心室舒張與收縮功能，發現化療早期心室舒張功能紊亂并不能較好地預測化療后期的收縮功能紊亂；但Boyd等[31]采用2D-STI評估使用蒽環類藥物后患者的舒張功能，發現舒張早期應變率較治療前降低，且其降低可預測后期GLS降低。上述研究均證實化療過程中存在心室舒張功能受損，且其發生常先于收縮功能受損，但關于早期舒張功能受損是否可預測心室收縮功能受損目前尚無統一結論，有待進一步研究。

3 小結

由于自身的局限性，常規超聲心動圖、SE及RT-3DE無法較敏感地檢測使用致心臟毒性化療藥物后亞臨床的心臟功能紊亂。TDI可較敏感、早期地檢出化療藥物相關的亞臨床心臟功能損傷，但具有角度依賴性。STI技術可更準確、敏感地評估化療后左、右心室收縮功能，且其中2D-STI有望成為檢測并預測心臟毒性的新手段。

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