腹腔鏡與開腹肝切除術治療肝內膽管結石有效性及安全性的Meta分析1

雷 焦，張如騏，楊小波，趙天明，章 園

(三峽大學人民醫院·宜昌市第一人民醫院，湖北 宜昌，443000)

肝內膽管結石是存在于肝內左或/和右膽管內的結石，主要流行于中國、韓國、日本等東亞國家，其高發病率與地區飲食、營養狀況密切相關[1-2]。近年流行病學調查數據顯示，東亞居民肝內膽管結石的發病率由2%上升至25%[3]。肝內膽管結石是逐漸發展并伴隨反復膽管炎發作、肝膿腫、肝硬化等相關并發癥發生的病理過程[4]。而且相關循證醫學證據表明，肝內膽管結石增加了肝內膽管癌的發生、發展風險[5-6]。因此，積極診斷與治療肝內膽管結石具有重要的臨床意義。但目前的治療方法均不是很理想，困難主要在于如何有效清除肝內膽管結石，防止結石復發及并發癥的發生[7]。近年，隨著肝切除術的發展，開腹肝切除術(open hepatectomy，OH)或腹腔鏡肝切除術(laparoscopic hepatectomy，LH)治療肝內膽管結石取得了一定成果。研究報道，肝切除術能有效清除結石、減少結石復發，并有效減少并發癥如膽管炎、膽管癌等的發生[8-9]。有學者認為，LH較開腹治療肝內膽管結石更加有效、安全[10]。但另有學者認為，LH可增加術中血管不良事件的發生風險，并不推薦用于治療肝內膽管結石[11]。而且，LH較OH需要更高的手術技術，同時也具有較高的手術風險。因此，對于肝內膽管結石的手術治療方式，選擇腹腔鏡或開腹肝切除尚存有一定爭議，采用何種手術方式能獲得最大化手術利益也存在分歧。因此我們檢索了比較兩種手術治療肝內膽管結石的臨床對照研究文獻進行meta分析，以期為臨床更好地治療肝內膽管結石提供循證醫學證據支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Embase、OVID及The Cochrane library數據庫中有關比較腹腔鏡與開腹肝切除治療肝內膽管結石的臨床對照研究，檢索時間限定為自建庫至2016年4月。采用主題詞與自由詞結合檢索，檢索語種為英文，主要檢索詞為：“hepatolithiasis”or“intrahepatic duct stones”or“intrahepatic stones”and“laparoscopic”or“laparoscopy”and“liver resection”or“hepatic resection”or“hepatectomy”。計算機與手工結合檢索，制定檢索策略，兩位研究者獨立進行檢索，核對結果，以防漏檢。

1.2 文獻納入及排除標準 兩位研究者商討確定文獻納入及排除標準，然后獨立篩選文獻，核對篩選結果，如有分歧，討論解決。文獻納入標準：(1)納入患者必須明確診斷為肝內膽管結石；(2)文獻比較了腹腔鏡與開腹肝切除治療肝內膽管結石；(3)文獻為隨機對照試驗、病例對照研究等；(4)文獻至少報道一項關于結石清除或結石復發的數據。文獻排除標準：(1)數據重復發表的文獻；(2)會議摘要、病例報道、信件、視頻、社論、評論、專家意見或缺乏對照研究的文獻；(3)無完整數據報道的文獻；(4)數據不能提取及計算得出的文獻。

1.3 文獻質量評價及數據提取 兩名研究者獨立根據Newcastle-Ottawa Scale[12]量表評價文獻質量，提取文獻數據。評價項目包括：研究人群選擇、組間可比性、暴露因素的測量等。提取數據包括：作者、發表時間、國家、男女例數、手術時間、術中失血、術中輸血、術中結石清除率、住院時間、術后并發癥、最終結石清除率、結石復發率等。

1.4 統計學處理 統計學分析采用Review Manager 5.3軟件計算合并OR值、WMD值及95%CI。文獻報道了中位數及范圍，其結果轉換為均數和加權均數差的方法參照相關文獻[13-14]。通過異質性指數I2評估各研究間的異質性，一般認為I2≤50%時不存在明顯的異質性，I2>50%存在異質性。根據異質性檢驗結果選擇固定效應模型或隨機效應模型進行加權定量合并，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 檢索結果及納入文獻的基本特征 根據檢索策略初步檢索出可能相關文獻240篇，分別為PubMed 32篇,Embase 76篇，OVID 132篇，The Cochrane library 0篇。首先排除重復文獻71篇，再閱讀文題及摘要排除不相關文獻144篇，初步納入25篇文獻。根據納入及排除標準閱讀全文，排除10篇無對照研究，1篇數據不全，5篇不為對比腹腔鏡與開腹肝切除，最終納入9篇文獻[11,15-22]，具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻納入篩選流程

本次Meta分析共納入969例患者，其中LH組453例，OH組516例。5篇文獻[15,18,20-22]比較腹腔鏡與開腹左肝切除術，1篇[19]比較了腹腔鏡與開腹右肝切除術，3篇文獻[11,16-17]報道了行左肝、右肝切除術治療肝內膽管結石的數據。391例行腹腔鏡左肝切除術，474例行開腹左肝切除術，62例行腹腔鏡右肝切除術，42例行開腹右肝切除術。納入的9篇文獻中，除外2篇文獻[16,19]無術中輸血數據，其余本文所需數據均可從納入文獻中獲得。納入文獻的基本情況及文獻質量評價情況見表1、表2。

表1 納入文獻的基本情況

作者發表時間國家組別年齡男女左肝切除術右肝切除術Zhou等[11]2013年中國LH49.5±11.51925386OH45.5±12.51232386Tu等[15]2010年中國LH47.0±9.5 101828OH49.0±9.25122133Cai等[16]2007年中國LH47.9±14.2524281OH51.9±11.9715211Tian等[17]2013年中國LH49.4±11.934827838OH49.3±11.229496018Namgoong等[18]2014年韓國LH53.0±10.8992837OH59.1±8.404072112Kim等[19]2015年韓國LH60.6*51217OH63.5*61117Ye等[20]2015年中國LH54.0±9.25163046OH55.0±8.25183351Jin等[21]2016年中國LH51.7±10.9276996OH52.8±11.22679105Shin等[22]2016年韓國LH-83240OH-193554

*：只提供了均數

表2 文獻Newcastle-Ottawa Scale質量評價情況

作者選擇暴露隊列的代表性非暴露隊列的選擇暴露資料的來源證實研究初始無觀察結局可比性研究設計與分析階段考慮隊列間的可比性結局結局評價隨訪時限對于結局的發生是否足夠隊列隨訪適當總分Zhou等[11]****************Tu等[15]**************Cai等[16]**************Tian等[17]**************Namgoong等[18]******************Kim等[19]************Ye等[20]**************Jin等[21]****************Shin等[22]****************

2.2 Meta分析結果

2.2.1 手術指標 納入的9篇文獻均能提取手術時間、術中出血量、術中結石清除率相關數據，7篇文獻[11,15,17-18,20-22]提供了術中輸血數據。Meta分析結果顯示，LH能減少術中出血量(WMD:-26.18 ml,95%CI:-47.48 to -4.89；P=0.02，圖2)，并降低術中輸血的需求(OR:0.38,95%CI:0.19 to 0.75；P=0.005,圖3)。但LH的手術時間較OH長(WMD:23.70 min,95%CI:1.58 to 45.81；P=0.04,圖4)。兩種術式的術中結石清除率差異無統計學意義(OR:1.22,95%CI:0.75 to 1.97；P=0.43,圖5)。

2.2.2 術后指標 術后評價指標主要包括住院時間、術后并發癥、最終結石清除及結石復發率。Meta分析結果表明，LH組患者術后并發癥較OH組少(OR:0.57，95%CI:0.41 to 0.79；P=0.0007，圖6)，患者術后住院時間短(WMD:-3.29 d，95%CI:-4.98 to -1.60；P=0.0001,圖7)。最終結石清除率、結石復發率兩種術式差異無統計學意義，見圖8、圖9。

圖2 LH組與OH組術中出血的比較

圖3 LH組與OH組術中輸血的比較

圖4 LH組與OH組手術時間的比較

圖5 LH組與OH組術中結石清除率的比較

圖6 LH組與OH組術后并發癥的比較

圖7 LH組與OH組住院時間的比較

圖8 LH組與OH組最終結石清除率的比較

圖9 LH組與OH組結石復發率的比較

3 討 論

Reich等[23]于1991年首次報道應用腹腔鏡成功切除肝臟，自此LH被廣泛用于治療肝臟病變。隨著腹腔鏡技術的日益成熟及設備的不斷更新完善，腹腔鏡技術已被用于解決更多的復雜肝臟手術的難題，同時LH也因此在發展中不斷進步，術者的手術經驗獲得更多提高[24]。研究表明，LH可安全、有效的治療如肝癌、復發性膽管炎、膽管癌等肝臟疾病[25-27]。同樣有學者認為，LH治療肝內膽管結石是安全、有效的，可取得良好的臨床效果。但目前研究者們對于LH治療肝內膽管結石尚未達成共識，而且由其帶來的利弊也存在爭議。

雖然肝內膽管結石為良性病變，但隨著肝內膽管結石病程的不斷進展或復發可導致肝實質損害及多種繼發性肝臟疾病的發生，如繼發性膽汁性肝硬化、復發性膽管炎，甚至導致嚴重的膽管癌[4,7,28]。因此，積極治療肝內膽管結石對患者的近期及遠期預后具有重要的臨床意義。近年，已采用手術或保守等多種方法治療肝內膽管結石[29]。這些方法均有各自的臨床效果及優勢，如目前臨床手段有經皮肝穿刺膽道鏡碎石、內鏡下機械碎石、經口膽道鏡碎石、沖擊波碎石等方式的單獨或聯合應用，已取得一定療效，但總體上仍不很理想[30-31]。原因主要在于這些方法雖然在一定程度上可清除結石，但不能有效預防結石復發及與之相關的并發癥，這也直接導致肝內膽管結石治療困難及臨床療效差[32]。Kim等[33]研究報道，首次治療肝內膽管結石有結石殘留時結石復發率可高達57%，而無殘留結石者，結石復發率會降至17%，并且相應的復發性膽道癥狀也減少。研究指出，肝內膽管結構是造成肝內膽管結石殘留、導致結石復發及相關并發癥發生的重要結構因素。因此，有學者認為切除肝內膽管可有效清除結石，防止結石殘留，從而減少結石復發及其相關并發癥的發生[34]。手術切除了部分肝臟不僅可徹底清除肝內膽管結石，而且切除了促進結石發生、發展的病理膽管結構[35]。LH治療肝內膽管結石效果良好。相關研究表明，相較OH，LH治療肝內膽管結石更加安全、有效，可有效減少術中出血量，降低輸血率，減少術后并發癥的發生，加速患者康復，縮短住院時間，減少相關醫療費用[19,22,36]。本次Meta分析納入了9篇文獻，對比分析了腹腔鏡與開腹肝切除治療肝內膽管結石的手術指標及術后指標。分析結果顯示，與OH相比，LH可減少術中出血與輸血(P<0.05)，這與上述研究結果一致。LH減少出血量、降低輸血率可能與術中建立的氣腹對肝靜脈分支或術中肝蒂阻斷止血作用有關[37-38]。但本文meta結果顯示，LH組手術時間較傳統手術長(WMD:23.70 min,95%CI:1.58 to 45.81；P=0.04)，這可能與各研究間手術器械的差異、術者手術經驗及操作技術有關[39]。同時，這也提示LH治療肝內膽管結石尚待進一步發展與提高。對于術后并發癥、住院時間的分析，結果顯示腹腔鏡組術后并發癥少，術后住院時間縮短，這與相關研究報道一致[8,10,27]。兩種術式的術中結石清除率、最終結石清除率、結石復發率并無明顯差別(P>0.05)，這可能與手術切除了病變所在的肝組織、導致結石發生與復發的膽管結構，結石清除率較高繼而結石復發率降低有關[34,40]。

本文采用循證醫學方法對比分析了腹腔鏡與開腹肝切除治療肝內膽管結石的安全性、有效性，結果顯示腹腔鏡肝切除治療肝內膽管結石更加有效、安全，可減少手術出血量、輸血及術后并發癥的發生，縮短住院時間，術后康復快。雖然在目前已有的研究證據下，合并結果未能顯示出腹腔鏡肝切除在結石清除及復發率方面具有明顯優勢，且所需手術時間較開腹手術長；但對于肝內膽管結石的治療，腹腔鏡肝切除仍是值得考慮的術式。本文Meta分析所納入文獻均來自亞洲國家，可能導致偏倚存在。因此，希望以后能有更多高質量西方國家的研究印證腹腔鏡肝切除治療肝內膽管結石的有效性及安全性，同時也需要更多的臨床隨機對照試驗進一步研究腹腔鏡手術在結石清除、防止結石復發方面的效果。

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