冠狀動脈血流儲備在冠狀動脈微血管病變中的應用進展

王文睿，張國建，王雪梅

(內蒙古醫科大學附屬醫院核醫學科，內蒙古 呼和浩特 010050)

近年來，冠狀動脈疾病(coronary artery disease, CAD)的治療率有所提高，但患者死亡率卻不降反升，原因可能在于冠狀動脈微血管病變(coronary microvascular disease, CMVD)，且后者無法被心臟造影發現。CMVD常表現為冠狀動脈內皮功能障礙、血管重塑、全身炎癥、血管密度和血液黏度變化共同導致的血流儲備(coronary flow reserve, CFR)受損[1]。定量測定CFR對指導心血管疾病治療、改善患者癥狀及預測預后有重要意義。本文就CFR在CMVD中的應用進展進行綜述。

1 微血管結構及生理功能

冠狀動脈微血管由微動脈、毛細血管和微靜脈組成，直徑小于200 μm，廣泛分布于冠狀動脈樹末端，是心肌血流量及代謝調控的主要部位；其內血液容量占冠狀動脈血管的95%，以維持心肌的血液供應和需求[2]。冠狀動脈微血管的首要功能是肌源性調控，即血管平滑肌上的牽張感受器通過感受管腔內壓力變化而做出反應；另一功能是代謝性調控：心肌耗氧量增加時，血流量增加，主要與小動脈舒張有關，如心肌耗氧量下降，則小動脈收縮，血流隨之減少，使血流量與心肌耗氧量的變化相匹配[3]。

2 病理分型

2.1 不伴CAD及心肌病的CMVD[4]①X綜合征：即微血管性心絞痛，常由冠狀動脈微血管異常收縮、血管器質性狹窄或血管擴張能力降低引起，心理和精神因素也可能是其發生的主要影響因素[5]；②冠狀動脈慢血流：休息時微血管阻力異常增高，表現為休息性心絞痛；血管造影顯示冠狀動脈遠端血流灌注延遲；有學者[6]提出微血管管腔變小和血流減慢與血管內皮功能失調、細胞水腫、毛細血管損傷相關；③ST段抬高型心肌梗死：通常有一過性血栓形成，隨后形成微栓塞，進而導致冠狀動脈造影正常而微血管功能障礙的心肌梗死；目前尚不清楚微血管功能障礙在其中的作用[7]。

2.2 心肌病相關CMVD 多種疾病與CMVD相關，如肥厚型心肌病、擴張型心肌病、主動脈瓣狹窄、左心室肥大及淀粉樣心肌病等，但對其因果關系目前尚無定論[8-10]。

2.3 合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD 穩定型心絞痛、血管痙攣性心絞痛(誘導心外膜冠狀動脈痙攣)及缺血性ST段改變等均可能合并CMVD[11-12]。

2.4 醫源相關性CMVD 20%～30%心絞痛患者冠狀動脈血運重建成功后仍表現出持續性胸痛，原因可能在于不完全血運重建、無法識別的殘余阻塞性疾病、冠狀動脈痙攣和CMVD，血管造影可未見明顯阻塞性CAD[13]。

3 診斷技術

3.1 評價指標 CFR為冠狀動脈擴張至最大程度時與靜息狀態下的心肌血流量(myocardial blood flow, MBF)的比值。冠狀動脈狹窄程度增加時，CFR逐漸減低，而靜息MBF仍可保持正常；當狹窄>85%時，靜息MBF減低。CFR可顯示血管功能的早期異常改變，是測量冠狀動脈系統儲備功能的整體指標。心外膜冠狀動脈明顯狹窄可致CFR下降，但若冠狀動脈造影未見明顯狹窄而CFR降低，則提示微血管功能異常。正常人CFR為4～5，因檢測方式不同而在參考范圍內波動，但如果CFR<2.0，則為異常，故以CFR=2.0作為判斷微血管功能障礙的臨界值[14]。有學者[15]認為CFR<2.0患者的心血管不良事件發生率高于CFR≥2.0者，并提出CFR可作為預測無心肌灌注缺損胸痛患者預后的獨立因子。

3.2 有創性技術

3.2.1 溫度稀釋法 將已知容量和溫度的溶液經導管注入冠狀靜脈竇的遠心端，通過導管壁上的熱敏電阻(位于冠狀靜脈竇的近心端)可測量目標部位血液溫度降低的程度，而冠狀靜脈竇的血流量與單位時間內熱稀釋的程度呈正比，故可測得單位時間內的平均血流量，即MBF；CFR則為充血狀態與基線狀態時的MBF之比[16]。此法的不足是受壓力、溫度、生理鹽水注射劑量和速度以及與血液混合不均等因素影響，測量結果可存在偏倚。

3.2.2 冠狀動脈內多普勒血流導絲 通過多普勒血流導絲可進行血管內超聲檢查，利用聲波的多普勒效應測量血流速度及CFR，即冠狀動脈最大流速(給予血管擴張劑后)與基礎流速的比值[17]。此法可準確測量各支冠狀動脈的血流速度及CFR，探測微循環完整性及功能狀況，是目前測量CFR的“金標準”[18]；不足是血流頻譜的準確性易受血流動力學、導絲在管腔中的位置、注射血管擴張劑后管腔面積的變化等影響。

3.3 無創性技術

3.3.1 經胸多普勒超聲心動圖(transthoracic Doppler echocardiography, TTDE)[19]于靜息期間和腺苷灌注期間通過脈沖波多普勒記錄冠狀動脈流速分布，并記錄靜息和充血期間平均舒張期血流速度曲線，CFR為腺苷負荷期與靜息期峰值速度之比。此法具有無創、省時、可床旁檢查、費用較低及可重復測量等優勢，但依賴于聲窗；其評價左前降支微血管功能的可靠性較好，而對后降支的檢查成功率僅為54%～86%，對左旋支的成功率則更低，易漏診輕度冠狀動脈微血管功能障礙。

3.3.2 心臟磁共振(cardiovascular MR, CMR) CMR通過高速靜脈注射釓對比劑及延遲顯像反映心肌微循環狀態。MR延遲增強掃描時，正常心肌隨釓對比劑首過信號強度均勻上升，而病變微血管使對比劑滲透緩慢，致缺血部位表現為肉眼可見的相對低信號區域，也可通過繪制ROI的強度曲線，測量靜息及充血狀態的MBF[ml/(min·g)][20]；但扭曲的冠狀動脈和心肺運動均會影響CMR結果，對于細小的微血管效果尚不理想，且存在體內有磁性金屬物體者為MR檢查絕對禁忌證的問題。

3.3.3 核素心肌灌注顯像(myocardial perfusion imaging, MPI) MPI通過觀察負荷和靜息狀態下心肌細胞攝取顯像劑的量評估心肌細胞缺血和功能障礙，可反映冠狀動脈血流儲備及心肌細胞活性，包括PET/CT和SPECT/CT技術。目前MPI已成為探索微血管病變患者病理生理學及心功能變化的重要影像學手段之一，是定量測定局部MBF及CFR的重要顯像技術，對負荷誘發的心肌血流灌注異常和左心室功能改變的靈敏度和特異度均較高。

4 MPI定量分析技術在CMVD中的應用與進展

4.1 PET/CT心肌灌注顯像 經靜脈注入正電子核素標記物(13N-NH3和82銣)后，PET/CT記錄顯像劑通過血液循環系統進入心肌的全過程，并測定心肌攝取顯像劑的量，利用動脈輸入函數及顯像劑在血液中藥代動力學的房室模型計算獲得MBF；以血管擴張劑使冠狀動脈充分擴張后的MBF與靜息狀態MBF的比值即CFR，可檢測局部冠狀動脈微血管血流[21]。

PET/CT目前已成為公認的無創性測定MBF及CFR的“金標準”，其準確性和可重復性均已獲得證實[22]。有學者[23]采用負荷13N-NH3PET/CT心肌灌注顯像觀察42例疑診X綜合征患者，發現PET/CT可檢出X綜合征患者冠狀動脈血流儲備明顯降低。有學者[24]對51例肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)患者行雙嘧達莫負荷13N-NH3PET/CT心肌灌注顯像，發現其雙嘧達莫負荷后心肌血流灌注量明顯低于對照組(P<0.001)，提示HCM患者的微血管功能受損；隨訪2.2～9.1年，16例出現不良事件，提示PET/CT心肌灌注顯像測定冠狀動脈微血管功能障礙嚴重程度可作為HCM患者長期臨床惡化和心血管原因死亡的獨立預測因素。PET/CT可提供狹窄冠狀動脈的病理生理信息，對探測缺血發生、評估療效和預后、危險度分層及治療決策均有重大意義[25]。

4.2 SPECT/CT心肌灌注顯像 SPECT/CT利用201鉈或99m锝標記的示蹤劑記錄靜息和負荷狀態下心肌放射活性，反映2種狀態下節段性心肌灌注減低、灌注缺損或灌注再分布，并通過SPECT采集獲得的時間放射活性曲線及組織房室模型獲得靜息和負荷狀態下MBF以及CFR[26]。隨著探測器靈敏度提升、軟件技術的發展以及新一代碲化鎘鋅半導體探測器光子檢測準直器的應用，SPECT/CT心肌灌注顯像的分辨率有所提高，結合衰減、散射物理效應的有效校正，可與PET/CT一樣進行定量分析[27]。SPECT/CT檢查費用相對較低，無需加速器，且檢測心肌存活性的敏感度高于PET/CT，可廣泛用于臨床[28]。

有學者[29]分析SPECT/CT測量人體心肌血流的可行性，發現SPECT/CT靜息和負荷狀態下的MBF與以13N-NH3PET/CT所測值相差1.6～1.9倍，可能是2種不同藥物的特性和計算血流值時所用的生理數學模型不同所致，而所測CFR則與以13N-NH3PET/CT測值相似，提示CFR預測發生心肌梗死的危險性、心肌病死亡率等的價值高于MBF。

5 小結

長期冠狀動脈微血管功能障礙可引起心肌缺血反復發作和心肌細胞壞死，最終導致心肌纖維化、左心室重構及心力衰竭，故及時診斷和治療CMVD有重要意義。PET/CT核素心肌灌注顯像可為心臟生理和病理生理學研究提供重要信息，為微血管病變的早期診斷、治療以及預后提供參考[30]，但高成本和程序復雜限制了其常規臨床應用。SPECT/CT心肌灌注顯像評估CFR與PET/CT的一致性良好，尤其適用于無法取得正電子藥物的地區，應用前景廣闊。