氨基質子飽和轉移效應MRI技術研究進展

黃振宇，李武銘，江桂華

(廣東省第二人民醫院影像科，廣東 廣州 510317)

氨基質子飽和轉移(amide proton transfer, APT)效應由Zhou等[1]采用4.7T動物MR成像系統于大鼠腦中首次觀察到，該動物實驗發現，在自由水質子與可移動細胞蛋白質和縮氨酸的氨基質子的交換過程中，可產生對生物組織內酸堿度敏感的MRI對比度，通過MR成像技術可探測到活體蛋白質的MR信號，稱為APT效應MR成像(APT-MRI)。隨著研究的深入，APT-MRI的臨床應用領域不斷擴大，近年來逐漸用于腦腫瘤[2]、腦卒中[3]、神經變性疾病[4]等的定性研究。本文針對APT-MRI技術的關鍵點，對其成像的基本原理、成像序列發展和序列改進特點、數據采集方法和臨床運用以及未來發展和研究趨勢進行綜述。

1 APT-MRI技術基本原理

APT-MRI的基本原理是游離的蛋白質酰胺質子與水質子之間存在交換效應，即蛋白質氨基上的氫質子可脫鍵游離，并與水分子的質子進行交換，結合成水分子的一部分；可用MRI方法探測到該化學交換過程，從而間接獲得人體游離蛋白質的MR信號圖像[5]。利用APT-MRI技術可獲得高分辨活體自由蛋白質和縮氨酸的氨基化合物質子的信息。

APT-MRI技術中，氫基質子飽和轉移比(amide proton transfer ratio， APTR)是與可移動細胞蛋白質和縮氨酸相關的APT場效應。非對稱磁化強度轉移比(asymmetry magnetization transfer radio，MTRasym)與束縛大分子和膜相關的固相磁化強度轉移(magnetization transfer，MT)效應相關。APT-MRI利用水信號隨飽和脈沖頻率的變化得到Z譜，再對APT加權(APTw)信號進行測量。常用方法是對Z譜±3.5 ppm處的MT進行非對稱性分析，獲取氨基質子的化學交換信息，水共振頻率±3.5 ppm處的磁化轉移率(magnetization transfer rate， MTR)之差即為APTw信號強度，從而生成APTw圖像，計算公式為MTRasym(3.5 ppm)=MTR(+3.5 ppm)-MTR(-3.5 ppm)=[Ssat(-3.5 ppm]-Ssat(+3.5 ppm)]/S0，其中Ssat為施加飽和脈沖后的信號強度，S0為未施加飽和脈沖的信號強度。在組織中實際檢測的APT成像信號MTRasym(3.5 ppm)由兩部分組成，一是APTR本身，二是傳統MTR不對稱造成的剩余量MTR'asym(3.5 ppm)產生的噪聲污染，MTRasym(3.5 ppm)圖像被稱為APTw圖像[6]。APTw信號強度受內源性游離蛋白和肽類含量、氨基質子交換速率和pH值變化等因素的影響。

2 APT-MRI技術關鍵要素

APT-MRI技術在序列設計中需要注意兩方面：①主磁場均勻性，尤其是對主磁場的校正；②水脂分離。對主磁場勻場校正常用以下3種計算方法，即根據Z譜最低點的位置進行計算，根據多回波采集序列進行計算，或根據水飽和轉移定位(water saturation shift referencing， WASSR)技術進行勻場校正，均對APT-MRI有很好的校正效果，可明顯降低偽影對APT圖像的干擾，更好地反映蛋白與氨基酸質子的信息[7]。主磁場校正技術也在不斷改進，Togao等[8]對比掃描儀內置主磁場校正技術(3D-FSE-DIXON序列)與獨立主磁場校正(未內置主磁場校正技術的序列)，發現前者獲取的腦腫瘤APT-MRI信號更好。氨基質子共振頻率在水峰下游3.5 ppm處，脂肪的化學位移頻率在1.3 ppm處；APT-MRI時，將飽和脈沖加在氨基質子頻率上，得到交換飽和圖像，將射頻脈沖加在脂肪共振頻率處得到參考控制圖像，易在不對稱圖像中產生脂肪偽影，因此APT-MRI需考慮抑制脂肪信號。APT-MRI還與射頻飽和時間、飽和功率等因素有關。Wada等[9]發現，飽和脈沖持續時間與APT成像的化學交換飽和轉移(chemical exchange dependent saturation transfer， CEST)效應高度相關，足夠的脈沖飽和時間可提高模體中移動蛋白和多肽的APT成像效果，因此優化掃描序列參數是重要的研究內容，需要深入探索和調試。

3 APT-MRI序列發展和改進

APT-MRI早期使用SE-EPI序列，隨著研究的進展，動物實驗MR成像設備發展到7.0T、9.4T[10]，多采用GRE序列；而臨床研究多以3.0T MR成像系統為主，所用序列為TSE或GRE。最初的APT-MRI序列[11]以400個高斯脈沖序列照射水峰下游3.5 ppm處，數據采集用預飽和激發配合SE-EPI序列，TR 10 s，TE 30 ms；然而高磁場下采用SE-EPI采集方法存在圖像變形嚴重、磁化率偽影大等缺點。為此可采用TSE序列和EPI序列相結合的梯度自旋回波(gradient and spin echo， GRASE)序列，其設計思路是以TSE序列為基礎，在每個180°脈沖之間執行一個短EPI序列，有兩方面優點：①與TSE序列相比，減少了180°脈沖的數目，可降低射頻功率沉積值，這在高場(3.0T及以上)MR成像中尤為重要；②與EPI序列相比，由于使用再聚焦脈沖，磁場不均勻效應和MTR效應得到補償，偽影減少，同時也降低了偏振自旋積累的相位，可減少幾何形變以及減低體元內散相引起的信號損失。GRASE序列雖可克服TSE和EPI的缺點，但降低了掃描速度，延長了圖像采集時間；GRASE序列采集的k空間數據需使用脂肪飽和才可最小化偏離共振產生的偽影，否則很難予以消除。

郭文莎等[12]采用FSE序列替代EPI序列進行信號采集，在模體上研究氨基酸信號強度隨預飽和脈沖偏置頻率變化的規律，經過圖像后處理獲得了APT圖像，且無明顯畸變。與傳統EPI序列比較，采用GRE序列的APT-MRI受MTR偽影影響較小，也未出現EPI圖像中經常出現的信號缺失和圖形畸變等問題；使用短激發間距和小角度激發，能拓展到三維圖像采集，可提高圖像SNR，且縮短圖像采集時間。但該序列未采用脂肪抑制技術，且實驗多采用體模，不能充分反映活體組織成分，應用于脂肪組織較少的結構(如顱內)尚可，可否拓展應用到體部其他含脂肪較多的組織器官則有待商榷。

隨著APT-MRI設備的升級換代，2017年北美放射年會推出了一款符合APT-MRI技術要求且臨床普遍適用的新款MR設備，其自由度射頻勻場更多，射頻同步時間更快，四維多源發射使射頻場更均勻，特定吸收率(specific absorption ratio, SAR)值更低。除勻場技術更先進外，APT-MRI序列結合了最新水脂分離技術。傳統DIXON技術受主磁場均勻性影響大，只能做梯度回波序列，TE依賴于水-脂的同相位、反相位時間，導致TE、TR相對固定。IDEAL-IQ和mDIXON是在傳統DIXON技術基礎上研發的新的脂肪抑制技術[13]。IDEAL-IQ技術是在傳統三點式DIXON水脂分離成像技術基礎上進行改進，結合快速三維多回波梯度回波成像序列和增強的圖像重建技術以改善局部脂肪的檢出，通過多峰脂肪模型精確模擬甘油三酯的多共振峰，以實現全自動計算脂像、水像和脂肪分數圖像[14]。IDEAL-IQ技術優點顯著，但尚未研發出適用于APT-MRI的序列。mDIXON技術不依賴于同相位、反相位采集，在水-脂質子相位的其他角度也可以進行計算。mDIXON XD是mDIXON最新的改進版本，其優點有：采集時間縮短，掃描時間減少，尤其適用于腹部動態增強屏氣掃描；水脂分離技術使用七峰模型，脂肪分離效果更好，大大提高了算法的精確度。基于mDIXON XD技術，技術人員設計出了符合APT-MRI序列的mDIXON TSE序列，可應用于全身掃描，但mDIXON TSE序列易產生運動偽影，因此開發出3DmDIXON TSE序列，使其配備化學位移偽影校正技術。最新款APT-MRI設備運用3D TSE-mDIXON APTx采集方式，其獨立射頻飽和長達2～5 s，可實現交替射頻預飽和和100%射頻占空比，精確的射頻參數控制保證了APT-MRI的穩定性和結果的可靠性。

4 APT-MRI數據采集方法及臨床應用

APT-MRI數據采集方法的研究集中于兩方面[11]：一是相對于水峰偏離±7 ppm范圍，以0.5 ppm分別采集標準的Z譜，每個發射偏置采集1幅圖像，隨著射頻能量增加，選擇激發氨基酸氫質子時，受直接水飽和效應影響，氫質子從自由水中脫出，通過不對稱分析進行識別，并與正常組織進行比較；二是采集APTw，照射水峰左邊+3.5 ppm處用于射頻標記，根據Z譜對稱特性，同時照射水峰右邊-3.5 ppm處用于獲得非化學交換存在時的參考值。由于APT圖像的SNR低，需要多次掃描(如16次)，然后再進行不對稱分析。如用于臨床，為節省掃描時間，APTw圖像也可只采集6個頻率位置(±3 ppm、±3.5 ppm、±4 ppm)[15]。

APT-MRI的優勢在于不依賴對比劑，也不受血腦屏障的限制，可無創性探測組織的內源性游離蛋白和多肽[2]，應用領域廣泛。Jeong等[16]發現腫瘤性腦出血與非腫瘤性腦出血患者的MTRasym值無顯著差異，而急性出血患者MTRasym值高于亞急性出血。國內有關APT-MRI的研究[2,17-18]主要集中在中樞神經系統領域，如腦膠質瘤分級、預測腫瘤細胞增殖、預后評估、引導穿刺活檢及對新生兒腦發育和損傷的評價等。國外研究者[19-21]將APT-MRI用于鑒別胸部良惡性病變、診斷前列腺癌以及乳腺癌療效評估。國內較少見APT-MRI與其他技術的對比研究。Sakata等[22]對腦腫瘤患者行MR增強、MRS和APT檢查，發現Cho和Cr含量與APT值呈正相關。Ohno等[23]發現聯合應用APTw和FDG PET/CT可提高診斷肺部良惡性結節的敏感度和準確率，且APTw診斷肺結節良惡性的特異度和準確率高于DWI。Sun等[24]指出，APT圖像和增強MRI對腦腫瘤的診斷準確率相當，且高于18F-FDG-PET，APT圖像有助于評估腫瘤的新陳代謝活性。Togao等[25]認為高級別膠質瘤的APT信號高于低級別膠質瘤，APT圖像可對增強掃描無強化的膠質瘤進行分級，診斷價值高于DWI和PWI。

5 APT-MRI技術發展展望

基于化學交換旋轉轉移(chemical exchange rotation transfer， CERT)機制進行成像是Zu等[26]提出的新方法。APT對比度與照射脈沖傾倒角有關，隨角度增大，對比度呈周期性波動，180°時最大，360°時最小，此現象是氨基質子旋轉效應對飽和效應抵消的結果，而旋轉效應可從飽和轉移效應中分離出來。旋轉效應是質子獨有的，可以單獨成像，稱為氨基質子旋轉轉移(amide proton rotation transfer，APRT)成像或CERT成像，該技術可避免多種因素造成的偽影，特別是脂肪偽影。最新研究[27]表明，CERT提供的化學交換比圖像的對比度優于傳統APT-MRI。

隨著APT-MRI硬件設備及序列的革新和改進，以及研究者的不斷探索，前瞻性的研究成果推廣到臨床指日可待；隨著技術進步，CERT成像技術最終也可用于臨床。