吲哚胺-2 3-雙加氧酶對血液系統(tǒng)腫瘤治療與預后的意義

綜述 審校

血液系統(tǒng)腫瘤來源于淋巴造血系統(tǒng)干、祖細胞的惡性克隆性增生，與其相伴的為多種腫瘤監(jiān)視和免疫功能的抑制。自1980年無關(guān)供者異基因造血干細胞移植開啟血液系統(tǒng)腫瘤免疫治療的新時代始，到近年來各種單克隆抗體、CAR-T治療等的應用，目前國內(nèi)外對血液系統(tǒng)腫瘤的免疫治療主要集中在以下4個方面：1）通過利妥昔、奧法木等單克隆抗體靶向抑制腫瘤細胞表面抗原；2）通過供者淋巴細胞輸注和CAR-T細胞治療增強免疫效應；3）通過多肽疫苗等激活腫瘤抗原特異性免疫反應；4）通過程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）、毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4等的抑制劑克服免疫抑制效應［1］。吲哚胺-2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）通過分解色氨酸（tryptophan，Trp）抑制免疫功能，因此IDO抑制劑的應用能克服腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制效應，達到抗腫瘤的治療目的。目前，IDO及其抑制劑在血液系統(tǒng)腫瘤的治療和預后價值正在成為血液系統(tǒng)腫瘤免疫治療研究的熱點之一。本文就IDO的免疫抑制機制及其抑制劑在血液系統(tǒng)腫瘤治療和預后的意義進行綜述。

1 IDO與腫瘤免疫抑制

IDO為體內(nèi)催化色氨酸沿犬尿氨酸（kynurenine，KYN）代謝途徑分解的關(guān)鍵酶之一，其催化活性導致體內(nèi)色氨酸這一必需氨基酸水平降低，而影響各種細胞的生存、增殖［2］。IDO作為體內(nèi)正常存在具有酶解活性的分子，在巨噬細胞、樹突狀細胞、內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞中均有表達［3］。IDO抑制免疫、促進腫瘤生存的作用機制主要為兩種：1）“Trp饑餓學說”，即IDO降低Trp水平，通過激活一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶 2（general control nonderepresible 2 kinase，GCN2）而抑制mTORC2復合物，進一步抑制下游的AKT-mTOR信號通路，引起效應性T細胞的細胞周期靜止或細胞無能或直接導致細胞的凋亡［4］；2）“Trp代謝產(chǎn)物理論”，認為Trp的代謝產(chǎn)物如KYN、3羥基KYN、3-羥基鄰氨基苯甲酸等能結(jié)合并活化多環(huán)芳烴受體，抑制效應性T細胞和樹突細胞功能或誘導調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T-cell，Treg）的產(chǎn)生［5］。此外，T細胞表面有PD-1表達，當PD-1表達水平增加時效應T細胞內(nèi)重要的脂質(zhì)磷酸酶PTEN的活化水平增加，PTEN通過抑制PI3K-AKT-mTOR信號途徑對活化效應T細胞的生存、增殖產(chǎn)生抑制作用［6］。在其作用途徑下，IDO直接或間接地參與其中，即通過降低Trp水平激活GCN2，GCN2再抑制mTORC2復合物，使AKT不能于第473位絲氨酸磷酸化活化，從而抑制AKT-mTOR信號途徑，并解除對轉(zhuǎn)錄因子FOXO3a的抑制，導致PD-1表達水平上調(diào)及PTEN活化增加，PI3KAKT途徑的抑制增強［7］。在Treg細胞中，IDO-GCN2和PD-1-PTEN對于AKT-mTOR信號途徑的抑制作用能穩(wěn)定Treg細胞，阻止其向炎癥性T細胞轉(zhuǎn)變，并維持其功能［8］。總之，IDO通過分解Trp使NK細胞、效應性T細胞的細胞周期靜止，功能分子表達缺失，細胞分泌改變或直接誘導上述細胞凋亡以及誘導Treg細胞的形成并維持Treg細胞的功能，從而對機體的抗腫瘤免疫產(chǎn)生抑制作用［9］。

2 IDO在血液系統(tǒng)腫瘤中的預后意義

2.1 IDO在急性髓細胞白血病中的預后意義

IDO蛋白在部分急性髓細胞白血病（acute myeloid lymphoma，AML）細胞中呈陽性表達［10］。IDO基因與蛋白的表達均與AML患者的預后關(guān)系緊密。Chamuleau等［11］通過檢測286例AML患者原始細胞中IDO mRNA的表達水平，并與患者生存預后進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)高表達IDO患者的總生存期（overall survival，OS）和無復發(fā)生存期（relapse-free survival，RFS）均差于低表達者。Fukuno等［12］基于62例AML患者的研究表明IDO mRNA的陽性表達與較差的OS相關(guān)，3年OS率僅為39%，遠低于IDO陰性表達者的74%。在另一項研究中，Mangaonkar等［13］通過免疫組織化學檢測了AML患者骨髓活檢標本中IDO的表達情況，并用復合IDO得分進行評分，再與患者生存進行相關(guān)性分析，其結(jié)果表明高表達的IDO mRNA、IDO蛋白和高復合IDO得分均與較差的OS相關(guān)。IDO分解Trp的產(chǎn)物KYN對于AML患者的預后具有提示作用。Mabuchi等［14］研究顯示在所有48例研究對象中，KYN濃度高者與低者的3年OS率差異顯著，分別為11%和76%。Hara等［15］將29例AML患者血漿KYN濃度和IDO表達水平與患者的治療反應及預后進行了相關(guān)性分析，該研究發(fā)現(xiàn)血漿KYN濃度高者（＞2.4 mM）與低者（＜2.4 mM）首次治療的完全緩解率（complete response，CR）分別為57%和86%，3年OS率分別為0和76%；IDO陽性表達者和陰性表達者首次治療CR率分別為67%和88%，3年OS率分別為37%和77%，KYN濃度和IDO水平高者治療反應和OS均差于低者。

2.2 IDO在B細胞非霍奇金淋巴瘤中的預后意義

在B細胞淋巴瘤組織中，巨噬細胞、樹突狀細胞和部分淋巴瘤細胞均能表達IDO。IDO可以塑造淋巴瘤細胞所處的微環(huán)境，增加Treg細胞的浸潤［16］。IDO、Trp、KYN等在B細胞淋巴瘤的治療反應和預后中均具有提示意義。在R-CHOP方案治療的119例彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）患者中，Ninomiya等［17］研究發(fā)現(xiàn)，IDO陽性表達者與陰性表達者的CR率分別為55.3%和79.0%，3年OS率分別為49.8%和79.8%，IDO陽性表達者治療反應和預后均差于陰性表達者。Yoshikawa等［18］的研究則表明，在DLBCL患者中血漿KYN濃度高者（＞1.5 mM）較低者（＜1.5 mM）對于R-CHOP方案治療的CR率和3年OS率均較差，分別為61%、83%和58%、89%。Yoshikawa等［18］與 Ninomiya等［19］的研究結(jié)果相似，DLBCL患者中KYN濃度高者（＞1.5 mM）與低者（＜1.5 mM）的CR率分別為58%、72%，3年OS率分別為55%、78%；IDO陽性表達者與陰性表達者的CR率分別為42%、75%，3年OS率分別為44%、75%，KYN濃度和IDO表達水平與治療反應及患者預后呈負相關(guān)。

2.3 IDO在T細胞非霍奇金淋巴瘤和T細胞白血病中的預后意義

在T細胞腫瘤中，惡性腫瘤細胞、骨髓來源的抑制性細胞、腫瘤相關(guān)巨噬細胞和樹突狀細胞等均能表達IDO［20］。KYN、KYN/Trp比值等對T細胞腫瘤的治療反應和預后均具有影響。Shibata等［21］的研究表明，在外周T細胞淋巴瘤中，KYN濃度高者（＞3.07 mM）與低者（＜3.07 mM）的CR率分別為51%、69%，5年OS率分別為23.4%、80.2%，KYN濃度低者治療反應和生存優(yōu)勢明顯。Masaki等［22］在T細胞白血病/淋巴瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)血漿中高濃度的KYN、低濃度的Trp、高比值的KYN/Trp與較差的OS均相關(guān)。雖然血漿中KYN的水平能一定程度上反映腫瘤組織內(nèi)IDO的表達水平和活性，但IDO對血液系統(tǒng)T細胞腫瘤的預后提示意義并不明確。Wartewig等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在T細胞腫瘤細胞中，存在與正常T細胞類似的PDCD1基因過表達，引起T細胞腫瘤細胞內(nèi)PD-1的表達水平增加，PD-1通過激活PTEN阻斷T細胞腫瘤細胞內(nèi)的PI3K-AKT信號途徑，抑制腫瘤細胞生存、增殖，從而產(chǎn)生抗腫瘤的作用。而IDO能通過GCN2和FOXO3a間接上調(diào)PD-1的表達水平和PTEN的活化程度，間接地參與了抗腫瘤的作用，使得IDO在T細胞腫瘤的治療反應和預后中均具有積極的意義。因此，IDO對T細胞腫瘤治療反應和預后的影響亟需更多的研究加以詳細闡明。

2.4 IDO在霍奇金淋巴瘤中的預后意義

在霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）中，IDO主要通過巨噬細胞、樹突狀細胞等大量表達而呈高表達狀態(tài)。IDO與KYN均與HL的預后密切相關(guān)。Choe等［24］在包含121例患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，IDO是HL的獨立預后因素，IDO陽性表達與陰性表達者的5年OS率差異明顯，分別為67.8%和91.7%。Masaki等［25］的研究則表明，在 HL 患者中KYN/Trp的比值與患者預后呈負相關(guān)，KYN/Trp比值高者與低者的5年OS率分別為60.0%和92.2%。此外，該研究證實在多發(fā)性骨髓瘤、慢性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病中均存在IDO的陽性表達，然而IDO在上述幾種疾病治療反應和預后中的意義并不明確，仍有待于進一步深入的研究。

3 IDO抑制劑

3.1 第一代IDO抑制劑1-甲基色氨酸

1-甲基色氨酸（1-methyl-Trp，1-MT）屬于吲哚類似物，在1項Ⅰ期臨床試驗結(jié)果中，口服1-MT最大耐受劑量可達2 000 mg 2次/d；在口服1-MT 200 mg 1次/d的受試者中，7例可供評價療效，其中4例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），3例疾病進展（progression of disease，PD），顯示出初步的治療效果［26］。另一項Ⅰ期臨床試驗則表明1-MT（300～1 200 mg 2次/d）聯(lián)合多西他賽治療乳腺癌、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）等實體腫瘤有效，22例可供評價療效的受試者中4例獲得部分緩解（partial response，PR），不良反應多為1～2級，顯示了較好的耐受性［27］。2016年美國臨床腫瘤學會（ASCO）報道的1項1-MT聯(lián)合ipilimumab的Ⅰb期臨床試驗結(jié)果顯示，在不發(fā)生劑量限制性不良反應的9例受試者中，1例獲得CR，6例在入組后9～14個月仍然生存［28］。目前，1-MT聯(lián)合多西他賽的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗（NCT01792050）和1-MT聯(lián)合一種免疫檢查點單克隆抗體的臨床試驗（NCT02073123）均在開展中，其結(jié)果將為1-MT應用于實體腫瘤的治療提供更多參考。而正在開展的1-MT聯(lián)合7+3方案治療AML的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT02835729）則將為1-MT用于治療白血病提供重要依據(jù)。

3.2 第二代IDO抑制劑

epacadostat為一種羥基咪唑類似物，在1項納入52例晚期實體腫瘤患者的Ⅰ期研究中，受試者分別接受50 mg 1次/d、50 mg 2次/d、100 mg 2次/d、300 mg 2次/d、400mg2次/d、500mg2次/d、600mg2次/d、700mg2次/d的口服劑量epacadostat。結(jié)果治療56 d后15例患者評效為SD，7例SD狀態(tài)持續(xù)112 d以上；當給藥劑量≥300 mg 2次/d時，IDO的活性被抑制達90%以上，受試者血漿中KYN/Trp比值和KYN濃度均明顯降低；3～4級不良反應主要為腹痛、低血鉀和乏力［29］。在1項epacadostat與ipilimumab聯(lián)合的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中，epacadostat給藥分為300 mg 2次/d和25 mg 2次/d兩組，300 mg 2次/d組因受試者谷丙轉(zhuǎn)氨酶顯著升高而提前終止，7例受試者中6例可供評價療效，并且根據(jù)免疫相關(guān)應答標準，6例均被評效為SD。25 mg 2次/d組納入8例受試者，其中6例在9周后的首次評效中顯示腫瘤負荷減少，并且根據(jù)免疫相關(guān)應答標準，3例被評效為PR；此項研究最終的治療反應率為31.3%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為62.5%，隨訪≥13個月后仍有6例未發(fā)生PD［30］。此外，另一項臨床試驗研究了epacadostat在骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）/AML中的治療效果，共納入15例受試者，epacadostat給藥劑量為600 mg 2次/d，最終12例患者評效為SD，3例患者評效為PD，表明epacadostat在血液腫瘤中具有治療效果［31］。目前，仍有大量關(guān)于epacadostat的臨床研究正在開展中，其中epacadostat聯(lián)合pembrolizumab（NCT02178722）、nivolumab（NCT02327 078）的臨床研究納入不同類型的淋巴瘤患者，其研究結(jié)果將為epacadostat在淋巴瘤治療中的應用提供參考。

NLG919屬于芳基咪唑類似物，在1項針對晚期實體腫瘤的Ⅰ期臨床研究中，19例受試者中16例因PD終止治療，3例繼續(xù)完成了后續(xù)試驗，不良反應主要為乏力、咳嗽、食欲下降和瘙癢等，表明其耐受性良好［32］。更多的NLG919臨床試驗尚在開展中（NCT02471846）或已經(jīng)結(jié)束等待研究結(jié)果報道中（NCT02048709）。

3.3 IDO多肽疫苗

近年來，人工開發(fā)的IDO多肽疫苗也在腫瘤治療領(lǐng)域得到了大量研究。在1項Ⅰ期臨床研究中，15例HLA-A2陽性的NSCLC患者接受了IDO多肽疫苗的治療，其中1例患者達到PR，15例受試者的OS為25.9個月，治療中未出現(xiàn)嚴重的不良反應［33］。隨后又1項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗研究了IDO多肽疫苗聯(lián)合ipilimumab對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療作用，在治療12周后的首次評效中，10例受試者中1例獲得PR，4例達到SD，所有患者均對IDO多肽疫苗耐受良好［34］。

4 結(jié)語

多項回顧性或前瞻性的研究表明，組織內(nèi)IDO的表達水平、血漿中KYN的濃度、KYN/Trp的比值均與血液系統(tǒng)腫瘤的治療效果和預后有關(guān)，這為IDO抑制劑應用于血液系統(tǒng)腫瘤的治療提供了依據(jù)。目前，IDO抑制劑尚處于開發(fā)和臨床研究階段，各種實體腫瘤的臨床研究已表明IDO抑制劑單獨和聯(lián)合應用均具有一定治療效果，而且多數(shù)耐受良好，IDO抑制劑在血液系統(tǒng)腫瘤中的臨床研究仍在不斷開展中。已有研究結(jié)果表明，IDO抑制劑在血液系統(tǒng)腫瘤中同樣具有治療效果，因此正在開展的臨床研究值得關(guān)注?；谏鲜雠R床研究結(jié)果設(shè)計的給藥方式、藥物劑量和聯(lián)合治療方案將為血液腫瘤的治療提供新的手段。

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