胃腸胰神經內分泌腫瘤藥物治療進展

綜述 審校

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一類起源于干細胞，具有神經內分泌標記物、能夠產生生物活性胺和（或）多肽激素的腫瘤。來自美國監測、流行病學與最終結果數據庫（surveillance epidemiology and end results，SEER）的研究顯示，此類疾病的年發病率達5.25/10萬，并逐年上升［1］。胃腸道及胰腺是NENs常見的發病部位，其發病率約為3.56/10萬［2］。近年來，中國對胃腸胰神經內分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEPNETs）的報道逐漸增多，但是由于全國性登記尚不完善，對于國內現階段GEP-NETs的流行趨勢、臨床特征以及防治狀況仍不明確，缺乏詳細數據和信息。

根據是否產生激素及存在激素相關癥狀，NENs可分為功能性腫瘤和非功能性腫瘤兩類。常見的功能性NENs為胰島素瘤和胃泌素瘤［3］。根據2010年第4版世界衛生組織（WHO）消化系統腫瘤病理的最新分類方法，將NENs分為3級：G1級，核分裂象數＜2/10高倍視野和（或）Ki67指數≤2%；G2級，核分裂象數2～20/10高倍視野和（或）Ki67指數3%～20%；G3級，核分裂象數＞20/10高倍視野和（或）Ki67指數＞20%。其中G1、G2級為神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NETs），G3級為神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NECs）。最近，有研究將G3級NENs進一步分為分化良好的G3級NETs和分化差的G3級NECs［4］。研究結果顯示，NENs的分級越高，治療預后越差，G1、G2、G3級患者的5年生存率分別為95.7%、73.4%、27.7%［5］。不同發病部位的NENs其預后亦不相同，胃神經內分泌腫瘤（gastric neuroendocrine neoplasms，g-NENs）主要被分為3種類型，1型、2型與高胃泌素血癥有關，3型與胃泌素無關。其中1型、2型預后良好，3型預后差［6］。Moffitt癌癥中心的一項關于小腸及盲腸NENs的研究發現2000年至2010年691例空腸、回腸、盲腸的Ⅰ～Ⅳ期NENs患者的5年生存率分別為100%、100%、91%、72%［7］。在胃腸NENs中，結腸NENs的預后最差，其5年生存率為43%～50%［1］。Moffitt中心的另一項回顧性研究結果顯示，1999年至2010年425例胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）患者，其Ⅰ～Ⅳ期的5年生存率分別為92%、84%、81%、57%［8］。在治療原則上局部可切除的NENs，手術治療仍為首要治療手段，目的是減少腫瘤負荷、改善癥狀、提高生存質量［9-10］。而對于局部晚期或伴有遠處轉移的NENs，則需要多學科討論的個體化治療方案。目前對于G1、G2級NENs常見的藥物治療包括：生長抑素類似物（somatostatin analogs，SSAs）、靶向治療、干擾素、化療。而對于G3級的腫瘤，一般以鉑類為基礎的化療為主要治療手段。目前有研究發現，免疫因素在腫瘤的發生、發展中也發揮著重要作用，關于NENs免疫治療的臨床試驗正在進行中。隨著對NENs生物學特征的研究進展，NENs的治療變的更加精確。本文將對GEP-NETs的藥物治療進行綜述。

1 G1、G2級NENs的藥物治療

1.1 SSAs

對于分化良好的NENs，腫瘤組織常高度表達生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTRs）［11］。SSTRs是一種膜蛋白受體，有SSTR1～SSTR5五種亞型，其中SSTR2和SSTR5為優勢受體。SSTR與NENs的增殖、蛋白質合成及激素分泌相關。SSAs通過與腫瘤細胞表面的SSTRs受體相結合而發揮抑制腫瘤細胞增長及激素分泌的作用，或通過調節腫瘤細胞生長微環境、抑制血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）的表達、減少腫瘤新生血管形成，而間接抑制腫瘤的生長［12］。SSAs可以控制約88%功能性GEP-NENs患者的癥狀［13］。常用于治療NENs的SSAs包括奧曲肽、蘭瑞肽等。

回顧性研究發現，奧曲肽及蘭瑞肽，可以有效地抑制腫瘤增殖［14］。一項隨機、對照、雙盲的Ⅲ期臨床研究（PROMID研究），對比了85例晚期高分化腸NENs患者，隨機接受長效奧曲肽（30 mg每4周1次）或安慰劑的療效。研究結果顯示，與安慰劑組相比，長效奧曲肽組的無病進展生存期（progression free survival，PFS）明顯延長（14.3個月vs.6個月，P=0.000 072）［15］。另一項探討長效蘭瑞肽治療NENs的研究中，204例患者（91例為pNENs）隨機分為安慰劑組（103例）和蘭瑞肽緩釋水凝膠制劑組（101例），長效蘭瑞肽組患者每28 d接受1次蘭瑞肽緩釋水凝膠制劑120 mg治療，安慰劑組接受安慰劑治療，研究結果表明蘭瑞肽較安慰劑能明顯延長分化良好的轉移性胰腺以及不明原發病灶患者的PFS［16］。SSAs的耐受性良好，其副作用主要包括輕微惡心、腹脹、脂肪瀉等，長期應用可能會出現膽囊結石或泥沙沉積，而影響膽囊收縮。其對胃、十二指腸運動有抑制作用，可能會出現延長胃排空及胃腸轉運。由以上研究顯示SSAs可明顯延長NENs患者的PFS，并且耐受性良好。目前，SSAs已廣泛用于治療功能性NENs。

1.2 靶向治療

1.2.1 哺乳動物西羅莫司靶蛋白抑制劑（mammalian target of sirolimus inhibitors，mTOR Inhibitors）依維莫司PI3K-AKT-mTOR受體信號通路在腫瘤的生長、增殖、代謝和血管生成中發揮著重要作用［17］。其主要作用機制為：1）通過磷酸化作用激活PI3K-AKT-mTOR信號通路，抑制凋亡因子活性，同時激活抗凋亡因子表達。2）通過抑癌基因PTEN的磷酸化作用實現PI3K的負反饋調節，PTEN表達減少間接刺激PI3K-AKT-mTOR活化從而導致腫瘤形成。而PI3K/AKT下游的mTOR是該通路的關鍵激酶。mTOR抑制劑，通過與細胞內的FKBP-12蛋白結合形成抑制性復合物Mtorc1，從而抑制mTOR激酶激活，干擾mTOR對下游效應分子的調節作用，從而抑制腫瘤細胞的增殖、生長。mTOR抑制劑的代表藥物是依維莫司［18］。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗（RADIANT-2），共入組429例非胰腺進展期高中分化的NENs患者，隨機接受依維莫司聯合長效奧曲肽（依維莫司10 mg/d；長效奧曲肽30 mg/28 d）治療或安慰劑聯合長效奧曲肽（長效奧曲肽30 mg/28 d）治療，試驗結果顯示，與安慰劑組相比，治療組PFS明顯延長（16.4個月vs.11.3個月，P=0.026）［19］。另一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究（RADIANT-3），共入組410例晚期pNENs患者，分別接受依維莫司10 mg/d和安慰劑的治療。結果顯示依維莫司組與安慰劑組中位PFS分別為11個月和4.6個月（P＜0.001）［20］。因此，依維莫司被美國食品及藥物管理局（FDA）批準治療不可切除的局部晚期或轉移性pNENs。近期一項雙盲的Ⅲ期RADIANT-4研究［18］，對比302例起源于肺或胃腸道，晚期、高分化、無功能的NENs，隨機接受依維莫司或安慰劑治療，結果顯示，依維莫司組較安慰劑組PFS明顯延長（11個月vs.3.9個月，P=0.000 01），降低疾病進展風險達52%。亞組分析結果顯示，在胃腸NENs患者中，依維莫司組對比安慰劑組的中位PFS為13.1個月vs.5.4個月，在原發不明的NENs患者中，依維莫司組對比安慰劑組的中位PFS為13.6個月vs.7.5個月。基于此項研究結果，依維莫司被FDA批準用于任何起源的晚期NENs的治療。mTOR抑制劑最常見的不良反應（發生率≥30%）是口腔炎、皮疹、腹瀉、疲勞、水腫、腹痛等，最常見3～4級不良反應（發生率≥5%）是口腔炎和腹瀉。基于以上研究，依維莫司可用于治療任何來源的NENs，其可明顯延長患者的中位PFS，為NENs患者的治療提供了選擇。

1.2.2 血管生成抑制劑 新生血管生成在NENs發生發展中也起著重要作用［21］。NENs過度表達VEGF、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）和血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）及其受體［22］。新生血管的生成可為腫瘤的增殖生長提供營養，促進腫瘤的增殖、擴散。血管生成抑制劑通過減少新生血管的生成而抑制腫瘤的生長。

一項隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，共納入171例晚期pNENs患者，所有入組患者被隨機分為兩組，一組患者接受舒尼替尼（37.5 mg/d），另一組接受安慰劑治療，結果顯示，與安慰劑組相比，舒尼替尼組患者的PFS明顯延長（11.4個月vs.5.5個月，P＜0.001）［23］。2011年5月，FDA批準舒尼替尼治療進展期pNENs。臨床研究中報道的主要不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應、高血壓、蛋白尿［24］。

帕唑帕尼是一種口服、小分子、多靶點激酶抑制劑，能抑制VEGF受體1、2、3。已有研究開始探討抗血管生成藥物帕唑帕尼聯合長效奧曲肽治療NENs的療效研究。一項納入52例NENs（其中37例為pNENs，20例為非pNENs）患者的研究結果顯示，32例pNENs患者中7例為有效［25］。一項隨機的帕唑帕尼對比安慰劑治療晚期胃腸/肺NENs的Ⅱ期臨床試驗（NCT01841736）正在進行中。希望該試驗結果能為NENs的聯合治療提供新的證據。

VEGF抑制劑貝伐珠單抗也可用于NENs的治療。一項Ⅱ期研究共納入44例NENs患者，隨機接受貝伐珠單抗或α干擾素治療，治療18個周后，其PFS率貝伐珠單抗組為95%，干擾素組為65%，結果顯示貝伐珠單抗可延長患者的PFS［26］。然而，隨后的貝伐單抗聯合奧曲肽對比α干擾素聯合奧曲肽的Ⅲ期臨床試驗，兩組PFS（16.6個月vs.15.4個月，P=0.55）無顯著性差異，提示貝伐珠單抗和α干擾素在治療晚期NENs中可能具有相似的抗腫瘤活性［27］。根據以上研究結果，血管生成抑制劑在治療NENs中發揮著一定的作用，但由于開展的臨床研究有限，尚沒有明確的結論。

1.3 干擾素

干擾素在GEP-NENs的治療中有抑制激素分泌和抗腫瘤增殖的作用。這些作用可能通過多種機制介導，包括細胞周期阻滯，抑制生長因子生成，抑制血管生成及免疫系統調節［28］。干擾素能明顯減輕NENs患者類癌綜合征癥狀，其客觀緩解率為5%～10%。其常見的不良反應包括流感樣癥狀、骨髓抑制、肌痛和抑郁癥等。

1.4 化療

對于G1/G2級pNENs，以鏈霉素聯合氟尿嘧啶和（或）表阿霉素治療的證據較為充分，其客觀有效率為35%～40%［29］。對于G2級及SSTR表達陰性的胃腸道NENs，目前以替莫唑胺單藥或聯合卡培他濱為主要化療方案。

2 G3級NENs藥物治療

來自法國的研究團隊發現G3級NENs具有很大的異質性，該研究將G3級NENs進一步細分，并首次提出分化良好的G3級NETs和分化差的G3級NECs的概念［4］。G3級NENs的治療不僅與腫瘤的分化程度有關，還與其Ki67指數相關聯。對于Ki67＜55%的分化良好的G3級NENs，其治療可參考G2級NENs的治療，但目前對于這部分患者尚無標準的一線治療方案。目前推薦選擇以替莫唑胺（temozolomide）為主的治療方案，可以結合其分化程度考慮單藥或聯合化療及靶向治療，亦可以考慮奧沙利鉑或伊立替康聯合5-氟尿嘧啶或卡培他濱等方案。而對于Ki67＞55%的G3級NENs，建議應用EP/EC為基礎的化療方案為一線治療方案，其療效優于Ki67＜55%的患者［30］。對于NENs的二線治療目前尚無統一的治療標準，與一線治療互交叉，可以考慮替莫唑胺聯合化療，也可以考慮奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶等治療方案。對于一線治療緩解超過3個月的患者，二線治療失敗后可以重新考慮行EP方案化療。到目前為止，尚缺乏研究比較以鉑類為基礎的化療與替莫唑胺或以鏈霉素為基礎的化療在低分化NEC中的治療效果。一項順鉑聯合依托泊苷對比替莫唑胺聯合卡培他濱治療NEC的Ⅱ期臨床試驗正在進行中（NCT02595424）。

3 免疫治療

近來有研究發現，NENs微環境中存在免疫失調。GEP-NENs組織高表達的PD-L1和PD-L2蛋白可以驅動免疫逃避［31-32］。通過免疫逃避機制腫瘤細胞不被免疫系統識別，從而有利于腫瘤的增殖及擴散。應用免疫抑制劑可以阻止免疫逃避機制，使得腫瘤細胞被機體所識別和破壞。目前有研究表明，應用免疫抑制劑的pNENs患者其疾病穩定期為11周［33］。關于PD-1、PD-L1抑制劑治療NENs（經組織病理確診的無功能轉移性NENs，既包括NET，也包括NEC）的臨床研究正在進行中。

綜上所述，腫瘤的分子生物學特性在治療方案的選擇上具有指導意義，治療策略的選擇應該綜合考慮腫瘤的原發部位、分級、分化、SSTR表達、轉移擴散的模式、生長速度和激素狀態。目前，對于GEPNENs的治療還在不斷的探索中，期待有更多的方案問世，延長NENs患者生存期，提高生存質量。

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