微創引流植入物在青光眼手術中的應用進展

蘇龍，湯欣

青光眼是導致不可逆失明的重要眼疾之一。目前降低眼壓的主要治療方式包括藥物治療、激光治療和手術治療。藥物治療要求患者有良好的依從性，且長期應用可能會導致不同程度的全身和局部并發癥；激光手術只適合部分患者；傳統的濾過手術雖然有著明確的療效，但也因手術可能帶來的并發癥和相對大的手術創傷不能被部分患者接受，特別是對于開角型青光眼的療效尚不能令人滿意。最新研究表明原發性開角型青光眼的患病率為1.7%，而在原發性青光眼中開角型青光眼的比例占到了1/3，這一數量不可小視［1-2］。近年來，一系列微型眼內植入裝置在青光眼手術中得以應用［3］，特別是應用于一些開角型青光眼患者取得了一定療效，本文就這些微型植入裝置的適應證、原理以及臨床效果作一綜述。

1 小梁網旁路引流裝置植入術

此類手術的主要原理是應用特殊的微型引流裝置將房水直接引流入Schlemm氏管，再進入集液管；手術主要依賴于除小梁網以外的外引流通道的功能，但是其降壓幅度依賴于房水靜脈壓，因而受到一定的限制［4］。目前這類裝置主要有 iStent、Hydrus Micro-stent。

1.1 iStent iStent系列產品由美國Glaukos公司研發，發展至今，已經經歷了三代。第一代和第二代都是基于將房水引入Schlemm氏管的原理，第三代則是完全不同的原理。第一代iStent材質為肝素涂層的鈦金屬，外觀為長徑為1 mm的“L”型微型引流支架。這一引流裝置預裝在微型推送器內，可在房角鏡的輔助下，通過透明角膜顳側切口，將支架的彎頭部分通過小梁網置入Schlemm氏管。美國食品藥品監督管理局（FDA）于2012年批準了第一代iStent在合并白內障的輕中度原發性開角型青光眼患者中的應用。

Samuelson等［5］比較了單獨超聲乳化白內障摘除術（123眼）或應用聯合iStent植入的超聲乳化白內障摘除術（117眼）治療原發性開角型青光眼合并白內障的療效，術后隨訪1年發現在聯合iStent植入組眼壓低于21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）且不依賴降眼壓藥物患者的比例（72%）遠大于單獨超聲乳化白內障摘除手術組（50%）。Katz等［6-7］報道了分別植入多個iStent的手術效果，隨訪18個月發現植入多個iStent組的降壓效果明顯優于單個植入組，但是多個iStent植入給患者帶來更大的經濟負擔，因此并未被推廣使用。

由于第一代iStent只能通過右手植入，對于左手操作者并不方便，因此Glaukos公司對于第一代產品進行了改進。第二代iStent左右手均可使用，同時引流裝置設計的更小，長徑只有360μm，形狀類似于子彈形，尖端有4個大小分布均勻的小孔用來引流房水，尖端通過小梁網進入Schlemm氏管，尖端向后為縮窄的頸部，頸部剛好可以卡在Schlemm氏管內壁以及小梁網組織中，末端暴露于前房。第二代iStent設計使用1個推注器攜帶2個iStent引流裝置，可以通過1個切口同時植入，減少了進出眼內次數以及相應的并發癥。一項為期1年的臨床試驗對比了植入2個第二代iStent（治療組）和應用2種降眼壓藥物（對照組：前列腺素類藥物聯合噻嗎洛爾）治療開角型青光眼的療效，研究中治療組和對照組基線平均眼壓分別為（26.3±2.5）mmHg和（24.8±2.7）mmHg，治療1年后治療組和對照組平均眼壓分別為（13.0±2.3）mmHg和（13.2±2.0）mmHg，兩者療效相當［8］。Klamann等［9］研究發現應用第二代iStent治療開角型青光眼患者降壓輻度可達33%，治療假性囊膜剝脫青光眼患者降壓輻度達35%，不足之處是該研究只隨訪了6個月，長期的結果還有待觀察。

iStent植入的術中并發癥主要為前房積血（2.3%～70%），前房積血主要是血液自Schlemm氏管的逆流，這一并發癥同時也標志著引流裝置植入了正確的位置；術后并發癥主要包括管道纖維包裹阻塞、虹膜周邊前粘連以及iStent移位［7-9］。有研究應用組織纖溶酶原激活劑注入前房試圖溶解纖維蛋白包裹，但沒有獲得成功［10］。另有學者應用Nd-YAG激光打通阻塞的iStent，應用虹膜成形術解除周邊虹膜前粘連，術后患者眼壓獲得良好控制［11］。由于iStent的降壓效果與表層鞏膜靜脈壓相關，對于基線眼壓較低和肥胖以及代謝綜合征的患者要特別關注。

1.2 Hydrus Micro-stent Hydrus微型支架由美國Ivantis公司研發，長徑8 mm，預裝在植入器內，可通過顳下1～1.5 mm透明角膜切口植入鼻側一個象限的Schlemm氏管內，釋放后，支架擴張，從而增進房水的引流，主要適用于慢性開角型青光眼。HYDRUSⅡ試驗［12］報道了針對開角型青光眼患者的為期2年的臨床隨機對照試驗結果：治療組（50眼）應用Hydrus聯合超聲乳化白內障摘除手術治療，對照組（43眼）應用單獨超聲乳化白內障摘除手術治療；術后隨訪2年：治療組平均眼壓為（16.9±3.3）mmHg，80%的患者眼壓較術前下降了20%，對照組平均眼壓為（19.2±4.7）mmHg，46%的患者眼壓較術前下降了20%；治療組中73%的患者術后不再需要青光眼藥物輔助治療，而對照組只有38%。Fea等［13］報道了67例開角型青光眼患者接受Hydrus植入聯合超聲乳化白內障摘除術的研究結果，隨訪2年，64%的患者不需要藥物即可獲得良好的眼壓控制。與Hydrus相關的虹膜局部前粘連是主要的術后并發癥（12%），但這一并發癥并未對研究結果產生顯著影響［12］。

2 脈絡膜上腔引流裝置

基于前房和脈絡膜上腔的壓力差，增加葡萄膜鞏膜途徑的房水排出也是研究的焦點之一，近年來有一些相關研究報道了房角鏡輔助的引流器植入，引流目標標定在脈絡膜上腔。

2.1 CyPass Micro-Stent 由美國Alcon公司研發的CyPass微型支架，長6.35 mm，可以通過透明角膜切口，在房角鏡輔助下植入，創建從前房到脈絡膜上腔的房水引流通道。CyPass微型支架主要被用來治療輕中度開角型青光眼。Hoeh等［14］報道了142例167眼接受CyPass微型支架植入的手術效果，患者基線平均眼壓為（20.2±6.0）mmHg，手術后12個月平均眼壓為（15.9±3.1）mmHg；研究發現對于高眼壓組（平均眼壓≥21 mmHg）的降壓幅度要大于低眼壓組（平均眼壓＜21 mmHg）。另一項針對開角型青光眼的多中心隨機對照研究發現：超聲乳化白內障摘除聯合CyPass微型支架植入組（治療組）中77%的患者、單獨超聲乳化白內障摘除手術組（對照組）中60%的患者眼壓下降了20%以上［15］。CyPass微型支架植入的主要并發癥包括早期的低眼壓，一過性前房積血，引流裝置阻塞、移位，一過性視力下降，虹膜睫狀體炎及白內障形成［16］。

2.2 iStent Supra iStent Supra是Glaukos公司推出的第三代iStent，與前兩代的原理不同，iStent Supra引流管與Cypass的設計理念基本一致，是通過溝通前房與脈絡膜上腔的房水流出通道以達到降低眼壓的目的，適用于多種類型的青光眼患者。在一項為期5年的前瞻性研究中，接受過1次以上青光眼手術并且需要1～3種局部點眼治療，眼壓仍然大于18 mmHg的80例難治性青光眼患者術前不用藥物治療的平均眼壓在（26.4±2.4）mmHg，所有患者接受了2個iStent和1個iStent Supra植入并聯合曲伏前列腺素治療，術后48個月時97%的患者眼壓小于15 mmHg，98% 的患者眼壓小于18 mmHg［17］，該研究仍在繼續隨訪中。

2.3 The SOLX gold micro shunt（GMS） GMS是由24K金制成的長方形雙層結構引流裝置，大小為44μm×5.2μm×3.2μm，最新一代厚度為68μm。在兩層之間有9個并排的管道供房水自前房引流進入脈絡膜上腔，前房端有一個300μm直徑的大孔和60個100μm直徑的小孔引流房水進入中間的引流管道，脈絡膜上腔端有117個直徑為110μm的孔隙將房水自引流管引入脈絡膜上腔。一項前瞻性非對照臨床試驗中顯示，55例經歷了至少1次以上青光眼手術失敗過程的難治性青光眼患者接受GMS植入，術后隨訪2年，平均眼壓從術前（30.8±8.8）mmHg下降到（13.7±3.0）mmHg，藥物依賴從術前平均（2.13±1.61）種下降至1.55種［18］；另一項前瞻性隨機對照試驗比較了GMS與Ahmed青光眼閥的療效，隨訪5年結果顯示兩者有著近似的療效［19］。GMS植入的術后并發癥主要包括引流裝置纖維包裹、引流通道阻塞［20］。

3 結膜下引流裝置

3.1 XEN凝膠支架 與傳統濾過手術類似，一部分引流裝置的設計是將房水引流到術中制作的鞏膜瓣下以及球結膜下，目前常用的有引流閥和引流釘，但這些引流裝置都需要制作結膜瓣和鞏膜瓣，手術創傷較大。最近，一種新型的利用豬膠原蛋白和戊二醛交聯材料制成的微型XEN凝膠支架被用于治療青光眼，特別是一些難治性青光眼［21］。這個裝置由愛爾蘭Allergan公司研發，長6 mm，有1個管腔樣結構，根據管腔內徑不同分為45、63、140μm 3種規格。XEN凝膠支架主要通過不同長度和內徑來控制房水外流量。目前只有內徑為45μm在進行臨床試驗，這種特殊材料脫水時比較堅韌，和房水接觸時變得柔軟，可彎曲，與眼表組織有非常好的相容性。適應證為球結膜沒有瘢痕的原發性開角型青光眼。植入XEN凝膠支架時只需要通過球結膜的一個微小的自閉性透明角膜切口即可，植入后由于瘺管效應即在球結膜部分產生一個小的濾過泡，這一過程幾乎對結膜和結膜下組織沒有干擾，但是為了避免濾過泡周圍瘢痕形成，推薦植入前20 min于結膜下常規注射10μg絲裂霉素。

Pérez-Torregrosa等［22］報道了應用 XEN 凝膠支架聯合超聲乳化白內障摘除手術治療原發性開角型青光眼的療效，術前患者在平均應用3種降眼壓藥物的基礎上平均眼壓為（21.2±3.4）mmHg，手術后平均眼壓下降了29.3%，這組病例中有2眼因結膜下出血未能完成，1例患者術后5個月出現濾過泡包裹。XEN凝膠支架使用相關的并發癥包括：術后低眼壓，多出現在術后1個月內，可以通過前房重建來治療；術后濾過不暢，可以通過針刺分離和局部抗代謝藥物注射來治療［21-23］。

3.2 InnFocus MicroShunt InnFocus MicroShunt是由一種超穩定的高分子聚合物制成的微型引流管，這種材質具有非常好的生物相容性，極少出現前房反應、濾過泡包裹、新生血管化、顯著的炎癥反應以及纖維化，因此管道可以長期保持通暢。

InnFocus MicroShunt植入時需要先制作1個1 mm寬的淺層鞏膜隧道，1個25G針頭通過隧道穿過鞏膜板層，進入前房，引流裝置通過25G針的管道植入，裝置的尾部有2個鰭樣結構固定在隧道外口，手術需要聯合使用絲裂霉素。為了評價絲裂霉素的濃度和注射位置是否影響手術效果，Riss等［24］對87例接受InnFocus微型引流管治療的患者進行了為期12個月的隨訪，盡管理論上接近角膜緣使用高濃度的絲裂霉素可以獲得更低的眼壓，但實際研究結果顯示不同位置和不同濃度的組合應用對最終InnFocus微型引流管的降壓效果的影響相似。后來，在Riss的研究基礎上，Pinchuk等［25］對病例進行了2年的隨訪，Batlle等［26］進行了3年的隨訪，共有23眼完成了最后的隨訪，81.8%的術眼眼壓小于14 mmHg。手術并發癥包括術后早期一過性低眼壓和淺前房（13%）以及葡萄膜滲漏（8.7%）。

4 問題與展望

雖然使用滴眼液控制眼內壓比手術治療更為安全，但是無法避免長期應用點眼治療時藥物本身以及防腐劑帶來的眼表危害；同時由于各種傳統的以及改良的濾過手術的并發癥很難被患者所接受，所以很多情況下患者可能會更愿意去接受一個風險相對較低的微創引流手術治療而避免長期使用滴眼液和傳統手術治療。在CyPass研究中，單獨植入CyPass可使83%藥物不能控制眼壓的患者避免接受小梁切除術［16］。對于某些患者，1個CyPass支架不能替代小梁切除術的降壓效果時，可使用多個支架以達到降壓效果。另外，植入物的使用可節省醫療成本，在加拿大的醫療系統的經濟分析中提出植入2個iStent比二聯或三聯的降眼壓治療方法明確節省了6年內醫療成本［27］。類似的研究在結膜下及脈絡膜引流裝置中也有報道，這可能與后續檢查治療花費和大量時間成本下降有關。由此可見，青光眼微創引流裝置應該是青光眼手術治療的發展方向。

然而，雖然青光眼引流裝置在青光眼治療中都具有一定的療效，但是臨床實踐中仍然存在各種各樣的缺陷，在使用中受到一定的限制，沒有一種裝置可以滿足所有患者的需要。面對適合應用微創植入裝置的青光眼患者時，首先要考慮植入哪種裝置：iStent和Hydrus微型支架都是改善房水自Schlemm氏管流出，降壓效果有限，多用于輕度至中度青光眼；iStent可以作為獨立裝置用于繼發青光眼和濾過手術失敗的青光眼，也可以應用于聯合白內障手術中，可有效降低眼內壓，減少藥物的使用，Hydrus微型支架比iStent微型支架更大和更長，有更好的改善解剖流出通路的可能性。然而目前2年內的研究發現兩者植入效果并無明顯差異，需要長期的大樣本隨機對照研究觀察兩者的優劣；其他微型裝置增加了自脈絡膜上腔和結膜下空間通道排出房水的流量，可用于更嚴重的青光眼［28］，目前亦缺少長期大樣本的隨機對照試驗來證實這類裝置在臨床應用中的確切優勢。

此外，不同植入裝置使用的安全性也是值得考慮的，如XEN凝膠支架被認為有良好的降低眼壓的效果，但其復雜的植入及術后管理需要權衡植入的利弊。結膜下引流的MicroShunt也不能被視為傳統引流手術的直接替代品，因為其似乎不能實現較低的目標眼壓，但對于一些眼壓不需要降太低又不耐受小梁切除術的患者，MicroShunt裝置也是個不錯的選擇，其植入的簡單性和安全性要高于XEN凝膠支架［3］。與傳統濾過手術相比，應用微創引流植入物的手術具有創傷小、恢復快等優點，值得推廣。同時，微型植入裝置的成本不可忽略，這也是目前研究的主要方向之一，已經有研發團隊設計出低成本的基于溝通前房和脈絡膜的微型植入物Aquashunt用于臨床［29］，但尚缺少隨機的大樣本臨床試驗驗證療效。期待將來有更多低成本、微創的手術方式和引流裝置應用于青光眼的臨床治療。