血管緊張素轉換酶2與心血管疾病研究進展

金惠敬 冷吉燕 鄭恩來 秦俊杰

(吉林大學第一醫院，吉林 長春 130021)

腎素-血管緊張素系統(RAS)是人體內重要的體液調節系統，在心血管疾病的病理生理過程中發揮直接作用。在RAS血管緊張素原在腎素的作用下裂解為血管緊張素(Ang)Ⅰ，而血管緊張素轉換酶(ACE)使AngⅠ轉換生成AngⅡ。AngⅡ是RAS中主要活性物質，一方面，通過血管收縮、水鈉潴溜導致血壓升高，另一方面引起心肌重構、炎癥、血栓形成及斑塊破裂等〔1〕。應用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)及AngⅡ受體阻滯劑(ARB)可達到降壓、延緩心肌重構等治療效果，從而延緩疾病進展。本文就ACE2的生理特性及其在主要心血管疾病中的作用的研究進展進行綜述。

1 ACE2的生理特性

在2000年，兩個獨立的研究小組從心臟移植受體的外植心臟制備的人心臟左心室cDNA文庫和人淋巴瘤cDNA文庫中發現了ACE2〔2,3〕。ACE2氨基酸序列與ACE氨基酸序列具有40%的同源性，ACE2是一種在細胞外表面具有催化結構域的1型膜蛋白〔2,3〕。ACE2蛋白長度為805個氨基酸，由位于染色體Xp22上的ACE2基因編碼。通過實驗發現，重組ACE2水解來自AngⅠ的羧基末端亮氨酸以產生九肽的Ang(1-9)〔3〕。ACE2還可將AngⅡ作為底物，降解為七肽的Ang(1-7)〔4〕。有研究報道，ACE2對AngⅡ的催化作用較對AngⅠ的作用強約360倍，產生更多的保護性肽Ang(1-7)〔5〕。Ang(1-7)則與G蛋白耦聯受體Mas相互作用，形成ACE2/Ang-(1-7)/Mas受體軸，作用于全身或局部，逆轉經典RAS。

2 ACE2與心血管疾病

2.1ACE2與動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化的重要病理生理改變是內皮細胞功能障礙。Zhang等〔6〕通過腺病毒載體介導的ACE2基因在血管內皮細胞過表達實驗，提示ACE2過表達和Ang(1-7)通過調節AngⅡ抑制炎癥反應保護內皮細胞功能，有助于早期預防動脈粥樣硬化。AngⅡ可使巨噬細胞浸潤、誘導炎癥因子及黏附分子，包括白細胞介素(IL)-6、單核細胞趨化蛋白(MCP)-1、血管內細胞黏附分子(VCAM)-1、選擇蛋白E，抑制內皮細胞遷移造成內皮功能障礙，這與Sahara等〔7〕研究結果一致。ACE2基因缺失加劇機械損傷所致的新生內皮增生〔7〕。然而，ACE2通過降低AngⅡ濃度，增加Ang(1-7)濃度，不僅抑制炎癥反應、保護內皮，還明顯增加抗氧化能力和超氧化歧化酶活性〔6〕。ACE2也參與促進動脈粥樣硬化斑塊穩定性。通過ACE2基因過度表達研究及基因敲除研究，發現ACE2的斑塊穩定作用可能為減少的ACE/AngⅡ/AT1R和增加的ACE2/Ang(1-7)/Mas的凈效應〔5〕。ACE2活化劑三氮脒通過增加膠原蛋白含量、減少基質金屬蛋白酶(MMP)-9表達和巨噬細胞浸潤改善動脈粥樣硬化斑塊的組成，增加斑塊穩定性〔8〕。

2.2ACE2與高血壓 Wang等〔9〕比較雄性WKY大鼠與自發性高血壓大鼠(SHR)下丘腦和垂體組織中ACE2的表達，發現SHR血壓升高與下丘腦中ACE2表達下調有關，垂體RAS不參與大鼠機體血壓的調解。Sriramula等〔10〕向大鼠下丘腦室旁核(PVN)輸注AngⅡ，顯著增加了各種促炎細胞因子(PICs)如腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-6和IL-1β，提示高血壓是一種炎癥性疾病。在AngⅡ誘導的高血壓大鼠的PVN中注射腺病毒介導的ACE2基因使ACE2過度表達，研究發現PICs在PVN的表達下調，AT1R在PVN表達亦下調，而ACE2、MAS和AT2R在PVN表達增加，最終起抗高血壓效應。然而ACE2過表達的降壓效應僅在于高血壓的病理生理，ACE2過表達對基礎血壓無調節作用。Liu等〔11〕報道，女性原發性高血壓患者循環Ang-(1-7)水平的決定性因素可能是ACE2基因多態性。從遺傳學角度進一步認識了ACE2對血壓的調節作用。

2.3ACE2與心律失常 心房顫動被認為是最常見的心律失常之一，常合并于器質性心臟病。Walters等〔12〕發現血漿ACE2活性與心房顫動患者心房結構重構程度之間有直接關系。Fan等〔13〕發現：①快速心房起搏增加了AngⅡ和AT1R的表達水平，同時使ACE2、Ang(1-7)和AT2R表達下降；②注射腺病毒介導的ACE2基因使得ACE2過表達，與對照組比較發現ACE2過表達可減弱與MKP-1表達上調和MAP激酶活性降低相關的心肌纖維化重塑，也就是說ACE2過表達可改善心房快速起搏誘導的離子通道和心肌重塑，從而減少心房顫動的誘發和持續時間。Zhou等〔14〕研究通過轉染腺病毒介導的ACE2基因的動物與對照組的對比試驗，發現ACE2過表達抑制心房組織內瞬間受體電位通道TRPM7的表達，抑制心房有效不應期的縮短，減輕心房點重構，減少心房顫動的誘導率，從而降低心房顫動的發生。

3 結語與展望

綜上所述，通過認識ACE2的生理特性及其在主要心血管疾病中的作用機制研究，使我們更加豐富了對RAS系統的認識。雖然ACE2與Ang(1-7)的具體轉化機制的影響因素尚不清楚，但可以明確的是ACE2/Ang(1-7)/MasR軸與ACE/AngⅡ/AT1R軸相互制約，調節生命多種系統平衡，在機體生理機制中充當重要角色。目前大部分研究通過ACE2基因敲除或過表達的動物實驗，認識ACE2在早期預防或治療動脈粥樣硬化、高血壓或心律失常等心血管疾病中的作用，為研究ACE2是治療心血管疾病的治療靶點提供理論基礎。將會有更多的研究支持ACE2在人類心血管疾病中的作用，更加完善ACE2是治療心血管疾病乃至其他系統疾病的新熱點的思路。希望安全有效的ACE2刺激劑的研究，能開啟未來治療心血管疾病的新時代。

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