銅催化二羥基乙酸、胺和炔三組分脫羧偶聯(lián)反應的機理

王 欽

(吉林大學 理論化學研究所, 長春 130021)

多組分反應(MCR)是由3個或3個以上反應物按一定反應方式生成一個產(chǎn)物的反應[1]. 作為合成復雜結(jié)構(gòu)分子的多組分反應目前已廣泛應用于有機化學等領(lǐng)域, 如新藥開發(fā)、 天然產(chǎn)物全合成等. 經(jīng)典醛、 胺和炔三組分偶聯(lián)反應[2-6](A3-coupling)的生成產(chǎn)物為炔丙基胺類化合物, 具有光學活性, 是一類重要的有機化合物骨架及有機合成中間體, 可用于合成各種具有廣泛生物活性和藥理作用的含氮化合物. 近年來, 利用銅作為催化劑催化三組分偶聯(lián)反應的研究發(fā)展迅速[5]. 與鈀、 鎳等相比, 銅是一種廉價且低毒的金屬. 除銅可催化醛、 胺和炔三組分偶聯(lián)反應外[6-7], 酮[8-9]、 缺電子炔[10-11]、 二鹵代烷烴[12-15]、 炔醛[16]、 丙炔酸[17-20]、 2-氧代乙酸[21]和α-氨基酸[22]等均可在銅催化下發(fā)生三組分偶聯(lián)反應.

在銅催化下, 二羥基乙酸可與胺和炔進行脫羧偶聯(lián)反應, 生成的產(chǎn)物為四組分偶聯(lián)產(chǎn)物, 即有兩分子的炔參與了反應, 從實驗上對其微觀反應機理進行了猜測[23], 如圖1所示. 由圖1可見, 端炔的C—H鍵與[Cu]反應生成炔銅中間體, 炔銅與二羥基乙酸和胺原位生成的亞胺鹽進行配位和脫羧反應后進行質(zhì)子化生成聯(lián)烯, 最后聯(lián)烯再與炔銅中間體反應, 脫去[Cu]得到有兩分子炔參與的產(chǎn)物3-氨基-1,4-烯炔. 該催化循環(huán)中涉及脫羧反應, 且有兩分子炔參與反應, 使得反應機理較復雜. 由于實驗未檢測到聯(lián)烯中間產(chǎn)物, 因此, 本文通過理論計算, 從原子水平研究銅催化二羥基乙酸、 胺和炔脫羧偶聯(lián)反應的微觀機理.

圖1 實驗上提出的反應機理Fig.1 Reaction mechanism proposed in experiments

1 計算方法

所有計算均由Gaussian 09程序[24]完成. 運用密度泛函方法B3LYP[25-27]優(yōu)化勢能面上極小點和過渡態(tài)的幾何構(gòu)型, 對金屬Cu原子采用Wachters-Hay基組6-311G(d)[28-29], 其他主族元素原子(C，H，O，N，P，Br), 除苯基采用6-31G(d)外, 均采用6-311G(d,p). 在相同水平下計算頻率, 確定極小點沒有虛頻, 過渡態(tài)有且僅有一個虛頻, 并得到298.15 K和101 325 Pa下的自由能校正. 用內(nèi)稟反應坐標(IRC)[30]確定過渡態(tài). 在已優(yōu)化的幾何構(gòu)型基礎(chǔ)上, 用密度泛函方法M06[31], 對Cu和其他主族元素原子分別采用6-311G(d)和6-311+G(d,p)基組, 使用SMD[32]溶劑模型, 在甲苯中計算單點能.

2 結(jié)果與討論

圖2 催化活性體1與端炔和亞胺鹽反應得到配合物5的勢能面Fig.2 Potential energy surfaces calculated for reaction of catalytic active species 1 with alkyne and iminium salt to form complex 5

在配合物5中, Ph取代的C與Cu相連, 經(jīng)過渡態(tài)TS5-5iso發(fā)生1,3-遷移得到NMe2取代的C與Cu成鍵的配合物5iso. TS5-5iso分別比配合物5和5iso的能壘高32.9,10.9 kJ/mol, 表明配合物5易越過過渡態(tài)TS5-5iso, 與配合物5iso達到化學平衡, 如圖3所示.

圖3 配合物5與5iso形成化學平衡的勢能面Fig.3 Potential energy surfaces of chemical equilibrium formed by complexes 5 and 5iso

配合物5有兩條質(zhì)子化反應路徑： 1) HBr中H+加成到NMe2取代的C上, 經(jīng)過渡態(tài)TS5-6A得到炔丙基胺配位的配合物6A, 如圖4(A)所示. 2) HBr中的H+加成到Ph取代的C上, 經(jīng)過渡態(tài)TS5-6B得到聯(lián)烯配位的配合物6B, 如圖4(B)所示. 配合物5iso也有兩條質(zhì)子化反應路徑: HBr中的H+加成到NMe2取代的C和Ph取代的C上, 分別經(jīng)過渡態(tài)TS5iso-6A和TS5iso-6B得到配合物6A(圖4(C))和6B(圖4(D)). 其中過渡態(tài)TS5-6B的能壘最低, 表明反應更易經(jīng)過渡態(tài)TS5-6B得到配合物6B, 即后續(xù)反應更易從聯(lián)烯配位的配合物6B開始.

圖4 配合物5和5iso分別經(jīng)兩條質(zhì)子化反應路徑的勢能面Fig.4 Potential energy surfaces for two protonation reaction pathways of complexes 5 and 5iso respectively

配合物6B脫去聯(lián)烯重新生成催化活性體1, 如圖5所示. 由圖5可見, 催化活性體1與端炔反應得到炔銅配合物2,1→TS1-2→2的過程與圖1過程相同, 聯(lián)烯配位到炔銅配合物2得到配合物7, 配合物7經(jīng)過渡態(tài)TS7-8發(fā)生插入反應生成配合物8, 再進行質(zhì)子化反應得到配合物9, 最后解離得到最終產(chǎn)物3-氨基-1,4-烯炔和催化活性體1. 配合物6B和7均為聯(lián)烯配位, 由于炔銅2比催化活性體1的能壘高61.5 kJ/mol, 配合物7比6B的能壘高65.4 kJ/mol, 過渡態(tài)TS7-8比配合物7的能壘高147.0 kJ/mol, TS7-8比6B的能壘高212.4 kJ/mol, 因此反應需從6B越過212.4 kJ/mol的能壘才能生成最終產(chǎn)物3-氨基-1,4-烯炔. 由于實驗溫度[23]為110 ℃, 無法越過212.4 kJ/mol的能壘, 因此下面考慮該反應是否有其他反應機理.

圖5 配合物6B至產(chǎn)物3-氨基-1,4-烯炔的勢能面Fig.5 Potential energy surfaces from complex 6B to product 3-amino-1,4-enyne

催化活性體1與亞胺鹽反應的過程如圖6所示. 由圖6可見, 亞胺鹽配位到Cu中心得到配合物10, 先脫去膦配體生成配合物11, 再經(jīng)過渡態(tài)TS11-12發(fā)生脫羧反應得到配合物12. 由于脫膦和脫羧可同時經(jīng)過渡態(tài)TS10-12一步完成, TS10-12比TS11-12的能壘低29.0 kJ/mol, 因此反應更易經(jīng)同時脫膦脫羧的路徑生成配合物12.

圖6 催化活性體1與亞胺鹽反應得到配合物12的勢能面Fig.6 Potential energy surfaces calculated for reaction of catalytic active species 1 with iminium salt to form complex 12

端炔配位到配合物12得到配合物14, 其過程如圖7所示. 由圖7可見, 配合物13比12的能壘低19.8 kJ/mol, 表明端炔容易配位. 再經(jīng)過渡態(tài)TS13-14, 端炔插入到Cu—C鍵生成配合物14, TS13-14比配合物13的能壘高129.8 kJ/mol.

圖7 端炔配位到配合物12進行插入得到配合物14的勢能面Fig.7 Potential energy surfaces calculated for coordination of alkyne to complex 12 and insertion to form complex 14

圖8 配合物14與端炔反應得到最終產(chǎn)物3-氨基-1,4-烯炔的勢能面Fig.8 Potential energy surfaces calculated for reaction of complex 14 with alkyne to generate final product 3-amino-1,4-enyne

由配合物12的端炔配位插入路徑及質(zhì)子化反應路徑可見, TS13-14比TS12-19的能壘低21.9 kJ/mol, 表明經(jīng)TS13-14生成3-氨基-1,4-烯炔產(chǎn)物的路徑更易進行, 與實驗[23]得到該產(chǎn)物的結(jié)果一致.

最優(yōu)的整個催化循環(huán)為： 從配合物11開始, 經(jīng)脫羧、 端炔配位和插入、 質(zhì)子化、 親核加成、 配體交換等步驟得到最終產(chǎn)物3-氨基-1,4-烯炔, 并重新生成配合物11, 其過程如圖10所示. 其中端炔插入為決速步驟, 能壘為129.8 kJ/mol, 與實驗上反應溫度為110 ℃的結(jié)果一致. 從配合物11開始的脫羧反應, 若有膦配體, 則膦配體先配位, 再經(jīng)脫膦脫羧反應生成配合物12； 若無膦配體, 則配合物11直接脫羧生成配合物12, 該步驟能壘為105.0 kJ/mol(考慮到從配合物17亞胺鹽取代最終產(chǎn)物得到配合物11需吸收23.5 kJ/mol的能量), 仍比決速步驟能壘低24.8 kJ/mol. 因此有無膦配體該反應均可發(fā)生, 且決速步驟不變 , 均為能壘為129.8 kJ/mol的端炔插入步驟, 與文獻[23]結(jié)果相符.

圖9 配合物12與端炔反應得到另一產(chǎn)物炔丙基胺的勢能面Fig.9 Potential energy surfaces calculated for reaction of complex 12 with alkyne to generate another product propargylamine

圖10 整個催化循環(huán)Fig.10 Whole catalytic cycle

綜上所述, 本文采用密度泛函理論方法, 對銅催化二羥基乙酸、 胺和炔的三組分反應進行了理論研究. 先按實驗提出的反應機理進行了計算, 即先生成聯(lián)烯, 聯(lián)烯再與炔銅反應生成最終產(chǎn)物. 結(jié)果表明, 生成炔銅反應需吸收61.5 kJ/mol的能量, 聯(lián)烯與炔銅發(fā)生插入反應的能壘為147.0 kJ/mol. 炔銅不穩(wěn)定及插入能壘較高導致該反應機理需越過212.4 kJ/mol的能壘才能生成最終產(chǎn)物, 與實驗結(jié)果不符. 因此提出新的反應機理: 首先二羥基乙酸與胺原位反應生成的亞胺鹽先配位到銅中心而發(fā)生脫羧反應, 其次端炔配位和插入, 第二個端炔C—H活化生成HBr后, HBr再提供H+進行質(zhì)子化反應, 最后親核加成以及亞胺鹽取代生成的產(chǎn)物而重新生成催化活性體. 該反應機理的決速步驟為端炔插入步驟, 反應能壘為129.8 kJ/mol, 與實驗上反應溫度為110 ℃的結(jié)果一致.

[1] Zhu J, Bienaymé H. Multicomponent Reactions [M]. Weinheim, Germany: Wiley-VCH, 2005.

[2] WEI Chunmei, LI Zigang, LI Chaojun. The Development of A3-Coupling (Aldehyde-Alkyne-Amine) and AA3-Coupling (Asymmetric Aldehyde-Alkyne-Amine) [J]. Synlett, 2004, 35(40): 1472-1483.

[4] Kouznetsov V V, Méndez L Y V. Recent Developments in Three-Component Grignard-Barbier-Type Reactions [J]. Synthesis, 2008, 39(21): 491-506.

[5] Yoo W J, ZHAO Liang, LI Chaojun. The A3-Coupling (Aldehyde-Alkyne-Amine) Reaction: A Versatile Method for the Preparation of Propargylamines [J]. Aldrichimica Acta, 2011, 44: 43-51.

[6] Peshkov V A, Pereshivko O P, Eycken E V, Van der. A Walk around the A3-Coupling [J]. Chem Soc Rev, 2012, 41(10): 3790-3807.

[7] 張成剛, 陳文明, 李建軍. Cu(Ⅰ)催化的多組分反應的研究進展 [J]. 有機化學, 2009, 29(2): 174-187. (ZHANG Chenggang, CHEN Wenming, LI Jianjun. Progress in the Copper(Ⅰ)-Catalyzed Multicomponent Reactions [J]. Chinese J Org Chem, 2009, 29(2): 174-187.)

[8] Rajesh U C, Gulati U, Rawat D S. Cu(Ⅱ)-Hydromagnesite Catalyzed Synthesis of Tetrasubstituted Propargylamines and Pyrrolo[1,2-a] Quinolines via KA2,A3 Couplings and Their Decarboxylative Versions [J]. ACS Sustainable Chem Eng, 2016, 4(6): 3409-3419.

[9] Beek W E, Van, Stappen J, Van, Franck P, et al. Copper(Ⅰ)-Catalyzed Ketone, Amine, and Alkyne Coupling for the Synthesis of 2-Alkynylpyrrolidines and -Piperidines [J]. Org Lett, 2016, 18(19): 4782-4785.

[10] ZHOU Lei, JIANG Huanfeng, LI Chaojun. Efficient Synthesis ofγ,δ-Alkynyl-β-amino Acid Derivatives by a New Copper-Catalyzed Amine-Alkyne-Alkyne Addition Reaction [J]. Adv Synth Catal, 2008, 350: 2226-2230.

[11] ZHOU Lei, SHUAI Qi, JIANG Huanfeng, et al. Copper-Catalyzed Amine-Alkyne-Alkyne Addition Reaction: An Efficient Method for the Synthesis ofγ,δ-Alkynyl-β-amino Acid Derivatives [J]. Chem Eur J, 2009, 15: 11668-11674.

[12] YU Dingyi, ZHANG Yugen. Copper-Catalyzed Three-Component Coupling of Terminal Alkyne, Dihalomethane and Amine to Propargylic Amines [J]. Adv Synth Catal, 2011, 353(1): 163-169.

[13] LIN Zhewang, YU Dingyi, ZHANG Yugen. Propargylic Amines Constructed via Copper-Catalyzed Three-Component Coupling of Terminal Alkynes, Benzal Halides and Amines [J]. Tetrahedron Lett, 2011, 52: 4967-4970.

[14] Grirrane A, Alvarez E, Garcia H, et al. Deactivation of Cationic Cu-Ⅰand Au-ⅠCatalysts for A(3) Coupling by CH2Cl2: Mechanistic Implications of the Formation of Neutral Cu-Ⅰ and Au-Ⅰ Chlorides [J]. Ange Chem Inter Ed, 2014, 53(28): 7253-7258.

[15] ZENG Suwei, XU Sen, WANG Yong, et al. Copper Nanoparticles Catalyzed Three-Component Coupling of Alkyne, Dihalomethane and Amine for the Synthesis of Propargylic Amine [J]. Chinese J Org Chem, 2015, 35(4): 827-834.

[16] Choi Y J, Jang H Y. Copper-Catalyzed A3-Coupling: Synthesis of 3-Amino-1,4-diynes [J]. Eur J Org Chem, 2016, 2016(18): 3047-3050.

[17] FENG Huangdi, ZHAO Panfeng, SUN Zhihua. CuI/CuBr2-Catalyzed Decarboxylative/A3Reaction of Propiolic Acids for the Facile Synthesis of 1,4-Diheterocycle-2-butynes [J]. Tetrahedron Lett, 2015, 47(4): 5676-5680.

[18] Gulati U, Rajesh U C, Rawat D S. CuO/Fe2O3NPs: Robust and Magnetically Recoverable Nanocatalyst for Decarboxylative A3 and KA2 Coupling Reactions under Neat Conditions [J]. Tetrahedron Lett, 2016, 57(40): 4468-4472.

[19] Ermolat’ev D S, FENG Huangdi, SONG Gonghua, et al. Copper(Ⅰ)-Catalyzed Decarboxylative Coupling of Propiolic Acids with Secondary Amines and Aldehydes [J]. Eur J Org Chem, 2014, 46(8): 5346-5350.

[20] FENG Huangdi, Ermolat’ev D S, SONG Gonghua, et al. Synthesis of Symmetric 1,4-Diamino-2-butynes via a Cu(Ⅰ)-Catalyzed One-Pot A3-Coupling/Decarboxylative Coupling of a Propiolic Acid, an Aldehyde, and an Amine [J]. J Org Chem, 2012, 77(11): 5149-5154.

[21] FENG Huangdi, Ermolat’ev D S, SONG Gonghua, et al. Microwave-Assisted Decarboxylative Three-Component Coupling of a 2-Oxoacetic Acid, an Amine, and an Alkyne [J]. J Org Chem, 2011, 76(18): 7608-7613.

[22] BI Haipeng, TENG Qingfeng, GUAN Min, et al. Aldehyde- and Ketone-Induced Tandem Decarboxylation-Coupling (Csp3-Csp) of Naturalα-Amino Acids and Alkynes [J]. J Org Chem, 2010, 75(3): 783-788.

[23] FENG Huangdi, Ermolat’ev D S, SONG Gonghua, et al. Regioselective Cu(Ⅰ)-Catalyzed Tandem A3-Coupling/Decarboxylative Coupling to 3-Amino-1,4-enynes [J]. Org Lett, 2012, 14(7): 1942-1945.

[24] Frisch M J, Trucks G W, Schlegel H B, et al. Gaussian 09. Revision A.02 [CP/CD]. Pitt Sburgh, PA: Gaussian Inc, 2009.

[25] Becke A D. Density-Functional Exchange-Energy Approximation with Correct Asymptotic Behavior [J]. Phys Rev A, 1988, 38(6): 3098-3100.

[26] Lee C, Yang W, Parr R G. Development of the Colle-Salvetti Correlation-Energy Formula into a Functional of the Electron Density [J]. Phys Rev B, 1988, 37(2): 785-789.

[27] Becke A D. Density-Functional Thermochemistry. Ⅲ. The Role of Exact Exchange [J]. J Chem Phys, 1993, 98: 5648-5652.

[28] Wachters A J H. Gaussian Basis Set for Molecular Wavefunctions Containing Third-Row Atoms [J]. J Chem Phys, 1970, 52: 1033-1036.

[29] Hay P J. Gaussian Basis Sets for Molecular Calculations. The Representation of 3dOrbitals in Transition-Metal Atoms [J]. J Chem Phys, 1977, 66: 4377-4384.

[30] Fukui K. The Path of Chemical Reactions: The IRC Approach [J]. Acc Chem Res, 1981, 14: 363-368.

[31] ZHAO Yan, Truhlar D G. The M06 Suite of Density Functionals for Main Group Thermochemistry, Thermochemical Kinetics, Noncovalent Interactions, Excited States, and Transition Elements: Two New Functionals and Systematic Testing of Four M06 Functionals and 12 Other Functionals [J]. Theor Chem Acc, 2008, 120: 215-241.

[32] Marenich A V, Cramer C J, Truhlar D G. Universal Solvation Model Based on Solute Electron Density and on a Continuum Model of the Solvent Defined by the Bulk Dielectric Constant and Atomic Surface Tensions [J]. J Phys Chem B, 2009, 113(18): 6378-6396.