基因測序助力精準止痛

文/中日醫院疼痛科主任醫師 樊碧發 主治醫師 劉波濤 圖片提供/壹 圖

眾所周知，我國的臨床治療正在從“千人一藥，千人一量”逐步邁向“精準醫療”，很多讀者這幾年也經常在新聞中見過“精準醫療”這個詞。那么，精準醫療是什么？在疼痛診療中又有什么樣的地位呢？精準醫療是不是可以讓醫生對于疼痛性疾病做到未雨綢繆呢？下面我們就這些問題向讀者朋友們作一個簡要的介紹。

精準醫療又稱為個性化醫療，是一種新型的醫學研究模式和臨床應用模式，基于個體類型制訂個體化治療方案，依據個體基因特征、環境以及生活習慣，為患者量身設計出最佳治療方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化，提高疾病診治與預防效果。可以看出，精準醫療與我們以往的醫療模式相比，其突出的特點是更加具有針對性、高效性、預防性。

我們每個人都有自己特有的藥物基因，這其中就包括鎮痛藥物。這些基因決定了藥物代謝和耐受劑量，那么通過對這些特有的鎮痛藥物基因的研究檢測，可實現對疼痛患者的藥物特有基因進行分析，制訂出最佳的鎮痛藥物使用方案，使那些需要長期用藥的慢性疼痛患者用藥更安全、更有效。

中日醫院在精準醫學領域耕耘不輟，牽頭成立了中國精準醫學臨床研究與應用聯盟，建立了擁有1600余家醫院的協作網絡，牽頭制訂了指導性技術手冊——《精準醫學：藥物治療綱要》，涵蓋了我國上市的116種藥物的精準治療。中日醫院疼痛科作為國家臨床重點專科，也在臨床診療中充分發揮疼痛基因測序技術的強大優勢，開展精準醫療下的個性化疼痛診療服務。

接下來，我們就對目前已經常規開展的一些疼痛相關基因測序項目進行介紹，進一步細化的內容將在以后的文章中進行系統化的敘述。

1 長期使用非甾體消炎鎮痛藥(NSAIDs)的患者

患有骨性關節炎、痛風或網球肘等慢性疼痛的老年患者，可能會長期服用非甾體消炎鎮痛藥，比如吲哚美辛、雙氯芬酸鹽、布洛芬、萘普生、塞來昔布等，而我們知道，長期服用這些藥物時要高度警惕消化道出血的風險。怎樣才能在患者服用這些藥物前就能預測患者出現消化道出血的風險呢？過去是無差別地提醒每一位患者服藥后注意預防消化道出血，那么有些患者就因為對于這種潛在風險的恐懼而放棄服藥或減量服藥，造成鎮痛效果不佳。現在可以檢測CYP2C9＊3(1075A C)、CYP2C8＊3(7225G A)、CYP2C8＊3(35506T C)，檢測結果分別是CC型、AA型和CC型的患者，說明其代謝酶活性減弱，藥物容易蓄積導致不良反應，尤其是消化道出血風險升高，需要酌情調整劑量。

2 需要服用卡馬西平的三叉神經痛患者

卡馬西平作為一線抗癲癇藥物，常用于癲癇和三叉神經痛的治療，不良反應有視力模糊或復視，肝臟及血液系統受損；還有部分患者會出現皮膚不良反應，包括輕度斑丘疹、Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)及藥物超敏綜合征(DHS)等。其中SJS和TEN是嚴重的皮膚和黏膜反應，可導致永久性殘疾甚至致命。據文獻報道，TEN的致死率高達40%。研究表明，上述這些嚴重的皮膚不良反應與人類白細胞抗原(HLA)基因密切相關。值得注意的是，研究已經證實，卡馬西平導致SJS或TEN的發生與人種具有明顯的關系，亞洲人群以及華裔漢族較容易出現這些嚴重并發癥。中國、泰國、印度及馬來西亞等國家的人口中HLA-B＊1502與卡馬西平所致SJS或TEN有很強的相關性。因此，美國食品藥品管理局(FDA)在2014版的卡馬西平藥品說明書上注明，推薦亞洲人群、華裔漢族在使用卡馬西平之前進行HLA-B＊1502基因篩查。

以往在首次使用卡馬西平時，醫生都要提醒患者定期檢測肝功能和血常規；現在則建議首次使用卡馬西平治療三叉神經痛前，對遺傳上屬于危險人群的患者可進行HLA-B＊1502等位基因的篩查，避免攜帶HLA-B＊1502的患者使用卡馬西平，以減少或避免由卡馬西平引起SJS或TEN的藥物不良反應事件的發生。

3 需要使用雙膦酸鹽的骨質疏松癥患者

骨質疏松癥是中老年人常見致痛性疾病之一，特別是對于絕經后女性，更是需要重點關注的疾病。雙膦酸鹽是目前治療骨質疏松癥的常用藥物，包括依替膦酸、唑來膦酸、阿倫膦酸、利塞膦酸等。這些藥物有的需要空腹使用、有的需要肌酐清除率滿足一定的條件、有的對上消化道可能產生刺激、有的可能引發罕見的下頜骨壞死等，所以如果能提前預測自己使用這些藥物的療效情況，將會有助于患者做出更好的選擇。

現在可以通過檢測FDPS(T G)來輔助預測雙膦酸鹽的治療。結果一般為TT型、GT型或GG型。前者使用雙膦酸鹽治療骨質疏松癥的效果可能最好，后兩者的效果會逐步降低。前者在中國人的分布為7.0%，后兩者均為46.5%。

4 需要使用嗎啡等強阿片類藥物的慢性疼痛患者(包括癌性疼痛)

對于慢性疼痛患者而言，特別是癌性疼痛患者，可待因、曲馬朵、羥考酮、嗎啡等藥物都可能是需要長期服用的。考慮到這些藥物存在的不良反應，諸如便秘、惡心、頭暈、皮膚瘙癢、尿潴留、免疫功能變化等，如果能預測患者對于某些阿片類藥物是否敏感，或者是某種給藥途徑會更有效，那將大大提高疼痛患者使用阿片類藥物的療效并減少或減輕不良反應。

目前可以檢測的相關基因有：CYP2D6(2850C T)、CYP2D6(100C T)、CYP2D6(1758G A)、ABCB1(3435T C)、OPRM1(118A G)、UGT2B7(802T C)。通過這些基因檢測，可以更加有效地幫助疼痛科醫生進行個體化治療。譬如，ABCB1(3435T C)可以幫助我們預判阿片類藥物的鎮痛效果是通過口服途徑更好，還是通過鞘內途徑更好，這樣可以更及時地指導醫生選擇最有利于患者鎮痛的給藥途徑。

5 需要服用地西泮改善睡眠的慢性疼痛患者

地西泮，也就是常說的安定，是慢性疼痛患者用于改善睡眠的常用藥物。以往會有這樣的情況：有的患者使用一粒就能良好入睡，有的患者則服用兩粒甚至超劑量使用都不能改善睡眠質量。

現在可以通過檢測CYP2C19＊2(G A)、CYP2C19＊3(G A)、CYP2C19＊17(C T)來預測服用地西泮的鎮靜催眠效果。一般分為PM、IM、EM和UM型，PM患者代謝慢，血藥濃度較高，鎮靜催眠效果最佳，IM型和EM型依次降低，UM型則容易出現治療失敗的情況。

6 因疼痛而長期臥床靜息的患者

很多患者都會因為慢性疼痛而不得不長期臥床，這就會導致一個非常嚴重問題——深靜脈血栓形成。通過檢測PAI-1(4G/5G)和F5(41721G A)，可以預測發生靜脈血栓的風險。

PAI-1基因是纖溶酶原激活物抑制物基因，4G4G型和4G5G型患者發生靜脈血栓的風險分別是5G5G型(正常纖溶型)的6.35倍和4.85倍。有風險的患者，纖溶能力減弱，形成血栓的風險增高。

F5基因可以分為AG、AA和GG型。前兩者發生靜脈血栓的風險分別是GG型的2.7倍和18.0倍。

總之，這些特定的鎮痛藥物基因的檢測、研究與發現，將是未來開展和實現“疼痛患者個性化用藥、精準醫療”的基石。疼痛藥物基因相關研究有助于疼痛科醫生更有針對性地臨床用藥，幫助其提供個性化藥物治療和開展精準醫療下的全面鎮痛治療。

小貼士：

目前中日醫院疼痛科門診已試驗性地開展了疼痛科醫生和臨床藥師的聯合門診，為慢性疼痛患者提供疼痛診療相關基因檢測方面的咨詢，今后還將逐步擴大聯合門診所涉及的范圍。