銀杏二萜內酯葡胺注射液的腦血管保護作用研究

李卓瓊+曹澤彧+曹亮+柯志鵬+王振中+蕭偉

[摘要] 采用頸內動脈插入尼龍線栓來制作大鼠左側大腦中動脈栓塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型，檢測給藥14 d后的各組大鼠行為學評分、腦梗死面積、腦含水量、EB溢出量、凝血四項及腦組織occludin，MMP-9表達的差異，研究在前期實驗中對腦缺血性損傷具有明顯保護作用的銀杏二萜內酯葡胺注射液的保護作用是否與降低血腦屏障通透性、降低出血風險有關，并探討其可能的作用機制。實驗發現銀杏二萜內酯葡胺注射液在24 h能有效緩解MCAO引起的行為學病變，降低行為學評分，改善腦組織水腫，減少EB溢出率，降低長期給藥可能造成的出血傾向，明顯減少模型大鼠缺血側腦組織occludin的缺失，下調MMP-9的表達。以上結果表明銀杏二萜內酯葡胺注射液對抗腦缺血有明顯效果，其治療作用的發揮可能主要依賴于降低血腦屏障通透性從而改善腦水腫。

[關鍵詞] 銀杏二萜內酯葡胺注射液； 腦缺血； 血管保護

[Abstract] The left middle cerebral artery occlusion （MCAO） model was made by inserting the nylon thread plug into the internal carotid artery. The behavioral score， cerebral infarction area， brain water content， ethidium bromide （EB） spillover， coagulation four indices， occludin and MMP-9 expression in brain tissues were detected after 14 days of administration， to investigate whether the protective effect of ginkgo diterpene lactone meglumine injection （GDLMI） which had obvious protective effect on cerebral ischemic injury in the previous experiment was related to reducing the permeability of the blood-brain barrier （BBB） and reducing the risk of bleeding， and to explore its possible mechanism of action. The results showed that GDLMI could effectively alleviate the behavioral changes caused by MCAO at 24 h， reduce the behavioral score， improve the edema of brain tissue， reduce the EB overflow rate， reduce the bleeding tendency caused by long-term administration， significantly reduce the occlusion deficiency in ischemic brain tissue of model rats， and down-regulate MMP-9 expression. The above results indicate that GDLMI has obvious effect on cerebral ischemia， and the therapeutic effect of GDLMI may mainly depend on lowering the permeability of blood-brain barrier to improve brain edema.

[Key words] ginkgo diterpene lactone meglumine injection； cerebral ischemia； vascular protection

銀杏二萜內酯葡胺注射液（ginkgo diterpene lactone meglumine injection，GDLMI）是江蘇康緣藥業股份有限公司研發的治療缺血性腦卒中的五類新藥，主要由銀杏二萜內酯A（ginkgolide A）、銀杏二萜內酯B（ginkgolide B） 和銀杏二萜內酯K（ginkgolide K）組成，具有活血通絡之功效，臨床用于中風病中經絡痰瘀阻絡證（腦梗死）的治療，癥見半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀、肢體麻木等。腦梗死后，腦組織MMP家族被激活，它們降解了血腦屏障（BBB）血管基底膜和細胞外基質上邊的TJs，使血腦屏障被破壞，通透性增高，誘發腦水腫甚至出血損傷。本文采用頸內動脈插入尼龍線栓來制作大鼠左側大腦中動脈栓塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型，檢測給藥14 d后的各組大鼠行為學評分、腦梗死面積、腦含水量、EB溢出量、凝血四項及腦組織occludin，MMP-9表達的差異，研究在前期實驗中對腦缺血性損傷具有明顯保護作用[1-2]的GDLMI的藥效是否與降低BBB通透性有關，并探討其可能的作用機制。

1 材料

1.1 試劑

銀杏二萜內酯葡胺注射液（GDLMI）由江蘇康緣藥業股份有限公司提供，規格5 g·L-1，5 mL/支，批號130902。

尼莫地平片（拜耳醫藥保健公司·中國北京，批號122296）；銀杏葉提取物注射液（EGb，規格5 mL：17.5 mg，臺灣濟生化學制藥廠股份有限公司，批號10041）；拜阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，批號BJ26992）；波立維硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批號5A421]。endprint