女性Lynch綜合征相關惡性腫瘤的診治研究進展

于婷，曲皖君，周穎，吳大保，胡衛平

[中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)婦產科，合肥 230001]

·綜述·

女性Lynch綜合征相關惡性腫瘤的診治研究進展

于婷，曲皖君，周穎，吳大保，胡衛平

[中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)婦產科，合肥 230001]

[摘要]Lynch綜合征(LS)是一種常染色體顯性遺傳病，常表現為多系統多發惡性腫瘤。隨著分子遺傳學檢測技術的快速發展，其檢出率逐年增高，并為LS相關惡性腫瘤的監管及治療提供了更為科學的診療方案，但作為一種系統性疾病，目前的研究多局限于各臨床專科，對其綜合評價和系統性隨訪尚不完善。該綜述總結了女性LS患者相關惡性腫瘤的篩查診斷、治療管理的新進展，為不同臨床學科對Lynch綜合征病患及家系的管理和治療提供借鑒和幫助。

[關鍵詞]Lynch綜合征；女性；結直腸腫瘤；子宮內膜腫瘤；卵巢腫瘤

Lynch綜合征(LS)是由家族成員中垂直傳遞的DNA錯配修復(MMR)基因胚系突變，所引發的一種常染色體顯性遺傳病。患者在諸多系統均存在高癌變風險，如消化系統、泌尿生殖系統、神經系統等。在女性LS患者中，發病率前3位的惡性腫瘤分別為結直腸癌(CRC，30%～52%)、子宮內膜癌(20%～60%)及卵巢癌(5.3%～9.1%)。有報道顯示，LS女性患者一生中發生CRC和(或)子宮內膜癌的風險可達80.54%。因此，正確診斷LS，并及時有序地對其進行家系篩查，對LS相關癌癥的預防和治療意義重大，并可令整個家系獲益。該文就女性LS患者中這三種癌癥的臨床病理特征及診治進展進行系統闡述。

1 LS相關主要惡性腫瘤的發病風險及臨床病理特征

1.1 結直腸癌 在美國，2014年結直腸癌新發病例數超過136 000例[1]，其中LS相關性結直腸癌占結直腸癌總數的2%～4%，即2700～5400例。一項針對147個LS家族的Meta分析顯示，在總共628例結直腸癌確診患者中，男性患病年齡中位數為42歲 (16～88歲)，女性患病年齡中位數為47歲(20～85歲)。其中68.3%的男性患者和56.6%的女性患者在50歲前被診斷出患有結直腸癌[2]，遠早于一般發病人群。相關基礎研究顯示，LS相關性結直腸癌中，最高發病風險的基因突變類型是MLH1和MSH2，其突變率在男性為53%，在女性為33%，其次為MSH6突變，男性為22%，女性為10%[3]。

臨床病理統計，LS相關性結直腸癌中，腫瘤主要發生于右半結腸，占70%～85%；腫瘤進展迅速,從腺瘤發展成癌通常2～3年。組織病理學特征顯示：腫瘤多為低分化,可出現黏液性腺癌或印戒細胞癌成分。癌組織周圍多伴淋巴細胞浸潤,呈現髓樣癌的特征,甚至形成生發中心,類似克羅恩病。LS相關性結直腸癌的分子遺傳學特征為高水平的微衛星不穩定性(MSI-H)， 亦是DNA錯配修復(MMR)基因缺陷所引發癌癥的共同特征；值得注意的，存在MSI-H較未發生MSI的結直腸癌患者預后更好。

1.2 子宮內膜癌 研究發現，在子宮內膜癌的新發病例中，約1.8%(0.9%～3.5%)為LS相關性內膜癌，在同一地理區域，LS患者中結直腸癌發病率與子宮內膜癌類似(子宮內膜癌發病率1.8%，結直腸癌發病率2.2%)[4]。因此在LS女性患者中，結直腸癌及子宮內膜癌作為前哨癌的風險差異不大。LS相關子宮內膜癌的女性平均發病年齡為47.5歲(29～73歲)，56%的病例在50歲前確診[2]。LS相關性子宮內膜癌中MMR基因的突變頻率：MSH2為50%～ 66%,MLH1為24%～40%，MSH6為10%～13%，而PMS2<5%。與LS相關性結直腸癌患者相比,LS相關性子宮內膜癌患者MSH6突變率增加了5倍，盡管MSH6的總體變異率相對較低(10%～13%)，但與LS相關子宮內膜癌發病密切相關。LS女性患者子宮內膜癌的終生發病累計風險為20%～60%，與LS相關性結腸癌相似，LS患者發生子宮內膜癌的風險取決于基因突變類型，MLH1、MSH2、MSH6突變患者發病風險接近44%，其中MSH6突變患者患病風險更高[5]，為64%～71%。

LS相關性子宮內膜癌，因其發病系基因胚系突變所致，不具備散發性子宮內膜癌患者肥胖、糖尿病病史及雌激素刺激等癥狀，但有異常子宮出血；或無任何癥狀，僅因超聲提示內膜增厚而行診刮、內膜活檢后被發現。

LS相關性子宮內膜癌的組織病理學特征表現為：(1)病變多位于子宮體下段，但宮頸內口不常累及；(2)多樣性，異質性：病理可表現為內膜樣癌、透明細胞癌、漿液性癌、未分化癌或癌肉瘤。而其中的高分化內膜樣腺癌，也極易發生深肌層浸潤；并可與不同組織學類別共存(如低分化癌、黏液癌、印戒細胞癌)；(3)背景內膜多不存在因雌激素過度刺激產生的增生過長的改變，內膜腺體多呈現萎縮、靜止期[6]；(4)可出現瘤旁(癌周)淋巴細胞聚集和(或)腫瘤浸潤性的淋巴球存在等克羅恩樣宿主炎性反應，該表現與MMR缺陷及MSI-H表型相關；(5)可伴發LS相關性卵巢癌。與LS相關結直腸癌絕大多數病例存在高水平微衛星不穩定性(MSI-H)不同，LS相關子宮內膜癌MSI-H發生率較低(結直腸癌99%，子宮內膜癌70%),其原因被認為是MSH6的突變基因表達低水平的微衛星不穩定性(MSI-L)。

1.3 卵巢癌 一項包含了49個獨立研究，共計納入747例LS相關性卵巢癌患者的Meta分析結果表明， LS相關卵巢癌患者發病年齡范圍19～82歲，中位年齡45.3歲，較散發性病例早15～20年，較BRCA1或BRCA2突變所致卵巢癌患者發病早5～10年。該Meta分析中檢測了73%的患者突變類型，最常見是MLH1(38%)和MSH2(47%)。卵巢癌的發病風險在MSH2突變患者中達8%～11%，在MLH1突變患者中達4%～6%，MSH2突變家系的LS相關性卵巢癌發病率是MLH1突變家系的2倍[7]。以卵巢癌作為首發腫瘤的LS患者，距第2種腫瘤的發病間隔時間，平均5年。卵巢癌與子宮內膜癌可同時成為LS患者的首發腫瘤，此時更需警惕LS的可能。

LS相關性卵巢癌的組織病理學特征以子宮內膜樣癌、透明細胞癌為多見[8]，組織學類型的分布與散發性卵巢癌及BRCA1/2突變卵巢癌病例不同，極少有漿液性癌及交界性腫瘤的報道；且此類卵巢內膜樣癌患者分子病理學檢測顯示，MSI-H達50%[9]。此類卵巢癌發病時大多分期較早，多處早期(FIGO Ⅰ～Ⅱ)；與LS相關性結直腸癌和內膜癌類似，LS相關性卵巢癌患者亦存在非特異性淋巴細胞浸潤和腫瘤異質性。LS相關性卵巢癌患者預后好于散發性卵巢癌病例。

2 LS的臨床篩查和診斷

2.1 LS的篩查 現階段，篩查識別具有LS風險的患者，使他們獲得額外的篩查、遺傳咨詢和(或)基因系測試的方法共有2個[10]。

篩查方法一：基于從患者獲得的完整家族史、病史篩查識別具有LS風險的患者，并應用臨床篩查標準指導其他分子研究。1990年第1個LS臨床診斷標準Amsterdam I頒布，經過逐步優化,目前最常用的是Bethesda指南。有研究報道，MMR蛋白表達缺失與年輕患者內膜癌及內膜不典型增生的發生、發展相關，故子宮內膜癌年輕患者應重視LS的篩查[11]；另有研究報道,60%～65% LS相關內膜癌患者發病年齡>50歲；60%到70%的病例沒有個人或家系LS相關癌癥的歷史，越來越多的證據表明，僅僅依據發病年齡，家族史及臨床病理特征，并不能高效地篩查出存在LS風險的病患[12]，應放寬篩查年齡，甚至將篩查方案遍及所有病例。53歲以下的卵巢透明細胞癌及卵巢內膜樣腺癌因有較高的LS可能，建議常規行免疫組織化學IHC檢測篩查。

篩查方法二：免疫組織化學(IHC)檢測MMR蛋白聯合PCR進行微衛星不穩定性(MSI)檢測；必要時加行MLH1啟動子甲基化分析。多個組織推薦，對于所有結直腸癌、內膜癌患者，均需要免疫組化檢測錯配修復蛋白(MLH1，MSH2,MSH6,PMS2)或MSI作為LS篩查，以此避免較高的LS漏診率[13-15]，這些建議已獲得相應臨床篩查標準(Amsterdam和Bethesda)支持，可操作性強。

IHC通過抗體標記MMR基因產生的蛋白，如標記缺失，則提示相應基因發生突變，現已被常規應用于臨床LS的篩查。但蛋白表達缺陷并非都源于基因突變，如MLH1的缺失可因啟動子的甲基化(常見于散發型子宮內膜癌)導致[16]，也可因BRAF突變造成(多見于結直腸癌，罕見于子宮內膜癌)，這些假陽性結果，需通過MLH1啟動子甲基化分析及PCR進行BRAF測試(針對CRC，但并不適用于EC)[17]排除。也有可能出現假陰性結果，如錯義突變的MLH1，可編碼出功能不活躍但抗原完整的蛋白質，IHC下MMR蛋白標記存在。IHC篩查方式，敏感度91%，特異度89%。

MMR的功能缺陷可導致MSI(微衛星不穩定)，臨床采用PCR方法檢測MSI，可間接提示有無LS可能。MSI-high特異性較低，亦可見于HNPCC(遺傳性非息肉性結腸癌)及散發病例中。同時，MSH6突變并不會表現出MSI-high(而是MSI-low或MSI穩定)，如果單一使用MSI檢測,這些病例將被漏檢。相對結直腸癌，MSH6的突變率在LS相關子宮內膜癌病例中明顯升高，故MSI 在內膜癌患者的LS篩查中價值有限[18]。

針對結直腸癌和內膜癌患者進行篩查，研究者推介同時應用MSI檢測和免疫組化檢測MMR蛋白，因為單一檢測方法均存在一定比例的漏診率，此外，兩種方法結果的解釋可能存在差異。但是聯合應用兩種方法技術要求較高，且經濟投入大，篩查實用價值有限。

2.2 LS的診斷 檢測中篩查陽性的病例需進一步進行MMR基因的Sanger測序進行基因驗證[19]，在某些情況下，篩查未獲得陽性結果但臨床高度懷疑時，患者也應在經過遺傳咨詢后進行基因檢測。

測序的技術方法為目標基因芯片或臨床全外顯子組測序(WES)。現今，新一代基因測序(NGS)，多重PCR靶向富集結合高通量測序，逐步由研究應用向常規臨床實驗轉變，可同時測定多個病例的多個基因序列，較傳統的Sanger測序，實驗成本及周期大大縮減[20]。NGS的應用不僅可進行DNA測序，同時也可進行轉錄組測序(RNA seq),miRNAseq,甲基化seq,芯片seq，但其中大部分尚未被臨床實驗所采用。針對癌癥風險的預測，NGS檢測方法多樣，主要包括以下4種類別:(1)目標熱點基因芯片(主要是用于惡性腫瘤體細胞的突變檢測)；(2)靶向多基因芯片；(3)WES；(4)全基因組測序；每種方法均有相應的優勢和缺點。合理使用基金檢測確診LS相關惡性腫瘤，接受監控和(或)手術管理高危風險的診療規劃；此外，對特定高遺傳風險者，已知致病基因檢測的陰性結果可以讓人安心。既往研究發現LS家系致病突變可能存在種族差異[19]；同時， NGS實驗數據可能存在不確定性和不可避免的無關信號，由于生物芯片預測方法的局限性，良性的多態性可能錯誤地分類為突變,導致患者及家屬的過度緊張情緒,進而導致毫無根據的篩選或預防外科手術的增加。NGS的大量臨床應用首先要建立合適的檢測前遺傳咨詢，制定相應的臨床實踐指南以驗證、評估、解釋篩查結果。

3 管理及治療

對已經證實攜帶MMR基因突變的家系成員，為預防結直腸癌及子宮內膜癌、卵巢癌的發生，推薦自25歲起，每1至2年行1次結腸鏡檢；30歲起，每年行子宮內膜活檢及經陰道B超檢查，對未發病者不推薦預防性的全結腸切除術，但無生育要求的女性可以考慮預防性全子宮雙附件切除術[21]。LS患者除結直腸、子宮內膜和卵巢易發腫瘤，胃、皮膚、神經系統發生惡性腫瘤的風險也遠高于普通人群,因此推薦此類患者自35歲起定期的行幽門螺桿菌和胃鏡例行檢查，對于LS中好發皮膚、神經系統惡性腫瘤的Muir-Torre和Turcot亞型家系成員，推介25歲起，嚴密進行每年1次的皮膚及神經系統嚴格檢查[22]。女性LS患者泌尿系好發上尿道癌及輸尿管癌，但針對泌尿系惡性腫瘤的篩查方案及篩查間隔時間目前仍未達成共識。應注意，接受預防性全子宮雙附件切除的年輕患者應給予常規的性激素替代，避免低雌激素水平帶來的一系列并發癥。

LS相關惡性腫瘤治療原則與散發病例一致，均以手術治療為主，輔以化療。對于LS相關結腸癌患者的治療，如選擇等同于散發結腸癌的節段性結腸切除術，10年后患者再次罹患結腸癌的風險高達16%，且風險隨時間進一步增加，故推薦手術治療方案為全結腸切除及回腸—直腸吻合術[22-23]；對于LS相關結直腸癌的女性患者，手術治療同時可考慮預防性進行全子宮雙附件切除術；但是不可忽視擴大根治術所帶來的生活質量下降。LS相關子宮內膜癌患者對孕激素治療反應較差。由于此類患者病灶多位于宮體下段，推介行淋巴結清掃，也可選擇放療為輔助治療。

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ResearchdevelopmentsofLynchsyndromerelatedcancersinfemalepatients

YuTing,QuWanjun,ZhouYing,WuDabao,HuWeiping

(DepartmentofObstetricsandGynecology，theFirstAffiliatedHospitalofUniversityofScienceandTechnologyofChina,Hefei230001,China)

Corresponding author:HuWeiping,Email:syhwp@163.com

[Abstract]Lynch syndrome (LS) is an autosomal dominant inherited disease,which usually presented as multisystem tomorigenesis.The detection rate increased with the fast development of molecular genetic methods ,this allowed more scientific care program for LS related cancers to be performed.As a systematic disease,studies of LS were commonly confined in clinical department,which limits complex evaluation and systematic follow-up in LS.In our study,we summarize developments in screening,diagnosis and health care of female LS patients,to provide assistance in the management of LS patients and their family and offer some guidence about the therapy for each clinical department.

[Keywords]Lynch syndrome；Femininity；Colorectal neoplasms；Endometrial neoplasms；Ovarian neoplasms

中圖分類號:R73

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2018.03.036

基金項目：安徽省公益性研究聯動計劃項目(15011d04023)

作者簡介：于婷，副主任醫師，Email：maryyuting@126.com

通信作者：胡衛平，主任醫師，Email:syhwp@163.com

2017-04-16)