無過渡金屬催化的腙與亞硝基苯偶聯(lián)：合成(Z) -N芳基硝酮

劉婷婷 劉兆洪 曹思瑤 畢錫和 胡冬華

摘要：指出了在一個溫和且無過渡金屬催化的反應(yīng)條件下，N-鄰硝基苯磺酰腙原位生成的重氮和亞硝基化合物能夠發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)獲得具有立體選擇性的產(chǎn)物（Z） - N-芳基硝酮。該反應(yīng)具有簡單、高效、反應(yīng)范圍寬泛等特點，能夠以58%～96%的產(chǎn)率獲得目標產(chǎn)物。這些1，3-偶極子能夠很好地用于取代吲哚的合成。

關(guān)鍵詞：無過渡金屬;鄰硝基苯磺酰腙;亞硝基苯;N-芳基硝酮

中圖分類號：0623. 715

文獻標識碼：A

文章編號：1674-9944（2018）2-0166-05

1 引言

N-芳基硝酮是有機合成中的重要中間體[1]，作為有機金屬化合物中通用的1，3-偶極子，可以經(jīng)歷各種有機轉(zhuǎn)化以合成各種雜環(huán)化合物[2，3]，例如，與烯烴[3+2]環(huán)加成合成惡唑啉類化合物[4]、與炔烴環(huán)加成合成吲哚類衍生物[5]。在過去幾十年中，硝酮的合成受到化學(xué)家的高度重視，因為在藥物合成領(lǐng)域，他們常用于構(gòu)建多類含氮雜環(huán)分子骨架，如生物堿、具有生物活性的化合物以及天然產(chǎn)物分子（β一內(nèi)酰胺、生物素、氨基糖等）[6]。近年來，陸續(xù)發(fā)展了許多新的合成方法來合成該類化合物。經(jīng)過文獻調(diào)研，總結(jié)出幾種常見的硝酮的合成方法，如圖1所示。①采用醛和硝基芳基化合物作為反應(yīng)物，鋅粉作為還原劑，氯化銨作為路易斯酸的作用下，一鍋法合成系列硝酮化合物[7]。②芳基胺，芳基亞胺的直接氧化[8]。③羥胺的氧化[9]。④羰基化合物與羥胺的縮合[10]。⑤肟的N-烷基化/芳基化[11]。盡管大量的合成方法是可用的，但是這些合成方法普遍存在問題，如苛刻的反應(yīng)條件，繁瑣的后處理程序，缺乏克級制備，有限的底物范圍和官能團容忍度[12]。另外，大多數(shù)報道的方法需要過渡金屬催化劑（Cu，Au/Ag，Ru和Rh），這就升高了反應(yīng)成本。因此，開發(fā)新穎簡便的合成方法仍然有很大的價值。

2015年，黃文彩課題組報道，在無溶劑條件下，硅膠催化的吲哚重氮和亞硝基苯合成E-構(gòu)型的羥吲哚一硝酮[13]。但此課題組只局限于合成一系列吲哚取代的硝酮類化合物，底物范圍比較狹窄。通過大量的文獻查閱，發(fā)現(xiàn)幾乎沒有報道過，來自原位生成的各種取代重氮化合物和不同極性的亞硝基芳烴合成（Z） -N-芳香硝酮。探索一種高效的、無過渡金屬的催化合成選擇性專一的生成Z-構(gòu)型硝酮是非常需要的，并且是更具挑戰(zhàn)性的。課題組一直致力于研究磺酰腙化學(xué)，對于磺酰腙化學(xué)低溫分解的研究中發(fā)現(xiàn)N-鄰硝基苯磺酰腙比傳統(tǒng)的N-甲苯磺酰腙可更快分解作為重氮替代物，并成功地引用于一些有機轉(zhuǎn)化的替代重氮前體[14]在前人的工作經(jīng)驗基礎(chǔ)上，本文報道一種反應(yīng)條件更加溫和、高效的一鍋法合成順式N-芳基硝酮的新反應(yīng)。在二氯甲烷溶劑中使用NaH作為堿性介質(zhì)，氮氣保護下，40℃條件下催化4-氯鄰硝基苯磺酰腙物和亞硝基苯反應(yīng)16h，能夠獲得具有立體選擇性的（Z） - N-芳香硝酮。

2 實驗材料

（1）實驗藥品。所用試劑均為市售的分析純，除特別說明外，未經(jīng)進一步處理，1H NMR和13C NMR用Varian INOVA- 600測定，以TMS為內(nèi)標，CDCl3作溶劑;

（2）實驗儀器。高分辨質(zhì)譜使用Bruker micrOTOFII儀器測定;熔點用X-4數(shù)字顯示顯微熔點測定儀;單晶儀Oxford Diffraction Gemini R Ultra diffractome-ter。

3 實驗方法

以（Z） - N-（4-氯亞芐基）苯胺氧化物（3a）為例，將亞硝基苯2a（53.5 mg，0.5 mmol，1.0當量），NaH（30.O mg，60%wt，0.75 mmol，1.5當量）加入到10 mL的支管中。脫氣并充滿N2后，通過注射器向支管中加入無水CH2 Cl2 （10.O mL，0.05 M）。然后將所得混合物在40℃攪拌16 h。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)的進展。當反應(yīng)完成時，將粗制反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過硅膠短墊過濾，用EtOAc作為洗脫劑，真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物從Et0-Ac/石油醚中重結(jié)晶，得到純的3a（103.9 mg，90%收率），為黃色固體。

4 結(jié)果與討論

4.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

首先，以4-氯苯磺酰腙和亞硝基苯作為模型底物，60% NaH作為堿，反應(yīng)溫度在40℃，氮氣保護下，在CH2 Cl2溶劑中反應(yīng)16 h，驚喜的發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的核磁收率可高達98%（表1，entry l）。為了進一步提高反應(yīng)的經(jīng)濟效益，縮短反應(yīng)時間，其他條件不變，將反應(yīng)由16 h縮短到4h，檢測到產(chǎn)物的收率由98%降到80%（表1，entry 2）。在此過程中，可以確定時間是對此類反應(yīng)能夠轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素。與此同時，對該反應(yīng)中的催化劑進行了條件優(yōu)化，當向反應(yīng)體系中投入20%的AgOTf或20%的Cu（ OTf）2時，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的收率并沒有提高反而明顯下降（67%、54%）（表1，entry 3～4）。這說明在此類反應(yīng)中過渡金屬催化劑不是必要的。通過對堿介質(zhì)的篩選，發(fā)現(xiàn)堿性條件對反應(yīng)的進行有顯著影響.例如，使用K2 C03為堿介質(zhì)時，產(chǎn)率只有58%（表1，entry 5）。而其他堿如K3 P04、Cs2 C03、KOtBu、LiOMe、NaOMe同樣的，都不能使產(chǎn)物的收率提高（表1，entry 6～10）。所以認為NaH作為堿性介質(zhì)效果最好。在確定了使用NaH的情況下，又對不同的有機溶劑做了考察，發(fā)現(xiàn)當使用1，4-二氧六環(huán)時，產(chǎn)物也可以得到較高的收率92%（表1，entry 11）。當使用1，2一二氯乙烷時，產(chǎn)物3a的收率降到了14%（表1，entry12），分析原因，底物不易溶于1，2-二氯乙烷，導(dǎo)致反應(yīng)不能順利進行。同樣的條件下，乙腈作為溶劑時，所得的反應(yīng)結(jié)果均沒有二氯甲烷好，3a收率降到27%（表1，entry 13）。條件對照實驗表明，二氯甲烷作為溶劑效果最好。

4.2 不同鄰硝基苯磺酰腙底物與不同亞硝基苯合成（Z） -N-芳香硝酮

通過（表1，Entry l）得到了最佳的反應(yīng)條件，通過改變腙的Rl，R2基團及亞硝基苯的R3基團，迸一步研究了此反應(yīng)體系的普適性（表2）。從表2可以得到反應(yīng)體系對于不同取代的鄰硝基苯磺酰腙和亞硝基苯均具有較好的反應(yīng)活性。對于大部分底物均能以較好收率專一地生成相應(yīng)目標產(chǎn)物。首先將各種不同取代的鄰硝基苯磺酰腙與亞硝基苯2a進行反應(yīng)，通過表2可以得到，不同的取代基官能團如鹵素、氰基、烷基等或者多取代基均可以與亞硝基苯反應(yīng)，供電子基團和吸電子基團對反應(yīng)無顯著影響（表2 Entriesl～10）。但是當鄰位為-I取代基時，由于-I的空間位阻較大，目標產(chǎn)物3f的收率略有下降58%（表2 Entries 6）。當R2為大取代基基團時如- Ph或者環(huán)丙基，為了促進腙的完全分解，需將反應(yīng)溫度提升到50℃。得到的3k，31產(chǎn)率分別為81%、61%（表2 Entriesll～12）。為了擴大這種方法的底物適用范圍，又研究了不同極性的亞硝基苯與4- Cl鄰硝基苯磺酰腙的反應(yīng)活性（表2 Entries13～15）。當R3的取代基為4- Br、3-異丙基、3，4- OMe時，相應(yīng)的目標產(chǎn)物3m- 30都有較高的收率85%～88%。順式芳香硝酮的結(jié)構(gòu)經(jīng)過1H/13C NMR、HRMS和X射線衍射（3a）分析方法的確認（圖2）.

4.3 反應(yīng)機理分析

根據(jù)重氮卡賓和亞硝基化合物在催化條件下容易發(fā)生環(huán)合并開環(huán)反應(yīng)的特點[15]以及該反應(yīng)得到的產(chǎn)物，推測反應(yīng)可能經(jīng)歷以下過程（圖3）：首先鄰硝基苯磺酰腙在NaH堿性條件下分解得到重氮中間體A，中間體A瞬間被亞硝基苯捕捉生成中間體B，之后，該中間體B進行分子內(nèi)環(huán)化，得到氮雜吖丙啶中間體C，并釋放氮氣分子。最后，不穩(wěn)定的氧氮丙啶C進行開環(huán)反應(yīng)，得到所需的硝酮3。

5 結(jié)論

本文介紹了一種新型的硝酮合成方法，所用的原料簡單廉價，利用鄰硝基苯磺酰腙作為重氮前體，比起直接用重氮參與反應(yīng)更加安全。該反應(yīng)專一的生成（Z） - N-芳香硝酮，且反應(yīng)條件比較溫和、目標產(chǎn)物產(chǎn)率較高、操作簡單和目標產(chǎn)物容易分離的優(yōu)點，為合成芳香硝酮化合物提供了一條新的途徑。