桃核承氣湯加減對子宮內膜異位癥性激素、 卵巢功能及血管內皮生長因子的影響

劉格琳 王 芳 李玲玲

(鄭州大學附屬洛陽中心醫院生殖醫學科，鄭州，471000)

子宮內膜異位癥(Endometriosis，EMT)被視為目前婦科臨床的疑難疾病，臨床以手術或西藥治療為主，雖可取得一定療效，但西藥不良反應大影響了患者的依從性。中醫藥以其不良反應小、療效明顯逐漸受到臨床研究人員的重視，有學者提出，“瘀久挾痰漸成癥瘕”是EMT的主要病機，故活血化瘀則被認為是治療該病的重要原則[1]。多年來，相關學者皆對活血化瘀法的作用進行不斷研究，現代藥理研究亦從不同角度明確指出活血化瘀法基于中醫整體觀點對分子生物因子進行非線性整體調節。桃核承氣湯是《傷寒論》中經典活血化瘀方，具有逐瘀瀉熱之功效，主治下焦蓄血證，現代醫學廣泛將之運用于EMT、急性盆腔炎等婦科疾病的治療[2]。基于此我們利用桃核承氣湯對EMT患者進行治療，并對其部分作用機制進行探析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2016年1月EMT患者80例為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，其中觀察組40例，年齡23～41歲，平均年齡(31.25±3.15)歲，病程1～3.5年，平均病程(1.59±0.32)年。對照組40例，年齡22～40歲，平均年齡(31.17±3.03)歲，病程8個月至3年，平均病程(1.27±0.28)年。2組患者在年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照中華人民共和國衛生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》及《婦產科學》中關于EMT的診斷[3-4]：1)月經期間存在進行性加重的刺痛、腰部酸痛；2)子宮直腸凹陷、陰道直腸隔深部觸痛，經期排便次數增加、疼痛(里急后重)；3)月經前后盆腔包塊直徑出現明顯變化；4)宮腔鏡病理活檢證實。

1.3 納入標準 1)符合1.2診斷標準者；2)未絕經者；3)本研究前6個月未服用激素類藥物者；4)無子宮肌瘤或子宮腺肌癥等其他子宮性疾病；5)愿意配合治療，并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 1)合并嚴重心、腦、腎、腫瘤等重大臟器疾病者；2)近6個月內服用任何激素類藥物或其他抗感染藥物者；3)存在精神疾病者。

1.5 脫落與剔除標準 1)治療過程中配合差者；2)患者自行退出本研究；3)出現嚴重并發癥或并發癥者；4)雖然完成試驗，但服藥量不在應服量的80%～120%范圍內；5)泄盲或緊急揭盲的病例。

1.6 治療方法 對照組口服達那唑(江蘇聯環藥業股份有限公司，國藥準字H20023116)，自月經第1天口服，200 mg/次，2次/d，連續治療6個月。

觀察組在對照組治療方案基礎上加用桃核承氣湯：桃仁12 g、牡丹皮10 g、赤芍10 g、當歸10 g、酒大黃10 g、芒硝10 g。腎陽虛者加菟絲子12 g、杜仲12 g、續斷9 g；濕熱明顯者加茯苓15 g、白術15 g、薏苡仁20 g；寒凝明顯者加烏藥12 g。1劑/d，200 mL早晚溫服分服。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫證候積分 每一癥候得分是將診斷這一證候的各項所得最高分相加而成。滿分均為30分。輕度7～14分；中度15～22分；重度≥23分。

1.7.1 性激素及血管內皮生長因子(VEGF)水平測定 采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)對雌二醇(E2)、孕激素(P)、VEGF進行檢測，具體步驟如下：將稀釋的樣品0.1 mL加入包被反應孔中，置于37 ℃條件下孵育60 min，用PBS緩沖液沖洗，同時設置空白孔、陰性對照孔及陽性對照孔。隨后于各孔中加入酶標抗體0.1 mL，置于37 ℃條件下孵育60 min，用PBS緩沖液沖洗。隨后將TMB底物溶液加入各孔進行反應，置于37 ℃條件下孵育30 min。后于酶標儀中測定塑膠盤中的吸光度(A)，以評估有色終產物的含量即可測量待測抗體的含量。

1.7.2 卵巢功能測定 觀察2組患者卵泡直徑、卵泡生長平均速度，同時利用彩色多普勒超聲對患者黃體期/卵泡期卵巢基底動脈血收縮期最大流速(PSV)、搏動指數(PI)、血管阻力指數(RI)進行計算測定。

1.8 療效判定標準 根據癥狀及體征評價療效[5]。痊愈：臨床癥狀完全消失，超聲未發現明顯子宮內膜異位囊腫包塊；顯效：臨床癥狀明顯消失，超聲發現子宮內膜異位囊腫包塊縮小1/2；有效：臨床癥狀明顯消失，超聲發現子宮內膜異位囊腫包塊縮小1/3；臨床癥狀體征未有明顯改善甚至惡化。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 經過治療后觀察組痊愈30例，顯效4例，有效3例，無效3例，臨床總有效率92.5%。對照組痊愈23例，顯效6例，有效5例，無效6例，臨床總有效率85%。2組臨床總有效率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 2組性激素比較 治療后2組患者雌二醇及孕激素水平均比治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)，比觀察組降低得更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組性激素比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后，△P<0.05

2.3 2組治療卵泡生長及卵巢基底動脈血指數比較 排卵前1日觀察組卵泡的卵泡直徑、卵泡生長平均速度明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組黃體期/卵泡期卵巢基底動脈血PSV明顯高于對照組，PI、RI明顯較對照組降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2～3。

2.5 2組VEGF和中醫證候積分比較 2組經過治療后外周血VEGF水平均下降，其中觀察組下降的更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。經過為期6個月的治療，2組患者的中醫證候積分均較治療前有所下降，治療后觀察組中醫證候積分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

3 討論

EMT是臨床常見婦科疾病，是反復發作的性激素依賴性疾病，有資料顯示近50%育齡女性不孕與該病有關[6]。手術治療或西藥保守治療雖可取得一定臨床療效，但多數資料顯示手術復發率高，且部分患者對細胞敏感性低，效果差強人意。本研究對照組口服達那唑，該藥是治療EMT的基礎用藥，進入機體后發揮雄激素作用，可刺激卵泡生長，促進黃體生成素的合成，并抑制其分泌[7]。我們發現口服達那唑臨床總有效率為85%，且確可刺激患者卵泡生長，同時一定程度改善患者的臨床癥狀及卵巢功能，但在研究過程中仍有15%的患者未對該藥產生療效，這一數據與文獻[8-9]一致。中醫學并無子宮內膜異位癥此病名，其屬于“瘀血”“癥瘕”等范疇，認為“血瘀”是貫穿該病發生發展的主要原因，血液凝滯郁結胞宮脈絡，發為癥瘕，氣血不通而發為此病，基于此，我們認為活血化瘀是治療EMT的核心原則。桃核承氣湯是《傷寒論》經典活血化瘀方，方中桃仁活血破瘀，大黃苦寒，可下瘀泄熱，使邪有出路，二藥合用瘀熱同治，同為君藥。芒硝咸苦寒，可助大黃軟堅，桂枝通行血脈，即可助桃仁活血化瘀，又可避免芒硝、大黃寒凝血脈之弊，共為臣藥。其中桂枝與芒硝、大黃相輔相成，溫通而不助熱，寒下而不涼遏。甘草可緩沖諸藥藥性。整方使瘀血得除，諸癥自平。基于此，本研究針對不同患者不同輔助證型進行湯藥加減，如腎陽虛者加菟絲子、杜仲、續斷在活血化瘀基礎上以溫補腎陽，使陽通除寒凝之勢；濕熱明顯者加茯苓、白術、薏苡仁以健脾化濕、滲濕，使得濕除脾健，氣血生化之源充足而促進血氣通暢。寒凝明顯者加烏藥，正如《玉楸藥解》：“破瘀泄滿，止痛消脹。”發揮行氣散寒止痛之功。本研究發現，加服桃核承氣湯的觀察組患者不論是在改善臨床癥狀，還是促進卵巢生長，修復卵巢功能等方面均明顯優于單純服用西藥的對照組，這說明桃核承氣湯確對EMT有明顯療效，且其與西藥可產生協同促進效應。

表2 2組卵泡生長情況比較

注：與對照組比較，*P<0.05

表3 2組卵巢基底動脈血指數變化

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后，△P<0.05

表4 2組VEGF和中醫證候積分比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后，△P<0.05

本研究發現，治療后2組患者外周血VEGF濃度較治療前明顯下降，其中觀察組下降的趨勢較對照組明顯。VEGF通過促進內皮細胞不斷有絲分裂而增強血管的新生能力，VEGF是由巨噬細胞分泌，高濃度時促使子宮內血管不斷新生，導致新生血管網血流豐富，使異位內膜有充足血氧供應，刺激內膜不斷生長[10-15]，故我們認為一定干預措施降低VEGF后抑制上述刺激效應，從而發揮治療效果。

總之，桃核承氣湯可明顯改善子宮內膜異位癥的卵巢功能，其作用機制可能與降低VEGF水平有關。

[1]丁雅莉.中西醫結合治療子宮內膜異位癥50例療效分析[J].中國當代醫藥，2013，20(4)：116-117.

[2]李少華，郝冰，王敏.桃核承氣湯治療子宮內膜異位癥89例臨床療效觀察[J].國際中醫中藥雜志，2011,33(4)：346-348.

[3]國家食品藥品監督管理局.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：中國醫藥科技出版社，1993:263-266.

[4]樂杰.婦產科學[M].北京：人民衛生出版社，20014：360.

[5]尉江平,陳利形.中西醫結合治療子宮內膜異位癥臨床對照研究[J].中國中醫急癥,2013,22(1):122-123.

[6]畢景芹，薄國榮，趙華興，等.中西醫結合治療子宮內膜異位癥臨床研究[J].現代中西醫結合雜志，2013,22(11)：1162-1164.

[7]張書堂,許桂葉,周榮芳.丹那唑聯合氯丙嗪治療子宮內膜異位癥痛經療效分析[J].健康必讀:下旬刊,2013,16(10):425-425.

[8]朱冬琴，周德蘭，鄭真霞，等.GnRH-a治療子宮內膜異位癥中雌激素反向添加治療的個體化[J].江蘇醫藥，2014,40(14)：1670-1672.

[9]韓吉納.丹那唑與米非司酮治療子宮內膜異位癥療效比較[J].中外婦兒健康,2011,19(6):312.

[10]Guo Y,Chen Y,Liu LB,et al.IL-22 in the endometriotic milieu promotes the proliferation of endometrial stromal cells via stimulating the secretion of CCL2 and IL-8[J].Int J Clin Exp Pathol,2013,6(10):2011-2020.

[11]尉偉東,阮菲,涂飛霞,等.細胞因子信號傳送阻抑物-3和caspase-3在子宮內膜異位癥中的表達及其相關性[J].中華病理學雜志,2013,42(8):515-518.

[12]Huang F,Cao J,Liu Q,et al.MAPK/ERK signal pathway involved expression of COX-2 and VEGF by IL-1β induced in human endometriosis stromal cells in vitro[J].Int J Clin Exp Pathol,2013,6(10):2129-2136.

[13]王菲菲，龔曄晟，張潔瓊.子宮內膜異位癥患者血清和腹腔液中VEGF、IL-6、IL-8的表達情況及臨床意義[J].北京醫學，2015,37(2)：138-141.

[14]蔣艷,唐均英,吳彥,等.VEGF基因多態性與內異癥發病風險相關性的薈萃分析[J].中華婦產科雜志,2012,47(3):179-184.

[15]Li Y,Zheng H,Zheng Q,et al.Use acupuncture to relieve perimenopausal syndrome:study protocol of a randomizedcontrolled triall[J].Trials,2014,15:198.