質膜Ca2＋-ATPase和鈣調節異常在惡性腫瘤發生發展中的作用及研究進展

聶緒彪，徐靖宇，文國容，金海，庹必光

（遵義醫學院附屬醫院消化內科，貴州遵義 563003）

細胞內鈣離子（Ca2＋）平衡的紊亂是導致惡性腫瘤的發生發展、侵襲轉移的重要因素。而鈣通道蛋白或者鈣泵的表達異常將會導致細胞內Ca2＋平衡的紊亂從而導致腫瘤的發生發展。而質膜Ca2＋-ATPase（PMCA）的作用則是將細胞內Ca2＋排出細胞以維持細胞內的低鈣環境，從而維持細胞正常的生理功能。當PMCA表達異常，則將會導致細胞內Ca2＋平衡的紊亂。目前，很多研究發現PMCA在各種癌細胞系及臨床腫瘤患者的組織樣本中異常表達。因此，本文將對PMCA和鈣調節異常在各種惡性腫瘤的發生發展中的作用及研究進展進行綜述。

1 質膜PMCA的結構與功能

質膜PMCA是P型ATPase家族的一員，它位于細胞的質膜并以ATP為能量將細胞內的Ca2＋排出胞外。它與其他的轉運系統及可溶性鈣結合蛋白一起維持細胞內的鈣平衡。PMCA的分子量是140 kD，是P型ATPase家族中最大的［1］。PMCA由一條肽鏈構成，10個跨膜α螺旋組成。其中80%為親水肽段并位于胞質中，包含催化ATP水解的結構域、鈣調蛋白結合區域以及蛋白激酶的調節位點等功能區域。PMCA由4種基因（PMCA1-4）編碼分別產生4種亞型，這4種基因分別位于不同的染色體，PMCA1位于12q21-23，PMCA2位于3p25.3，PMCA3位于 Xq28，而PMCA4位于1q25-q32。由于4種亞型在一級結構的N端和C端的胞質區存在差異，在轉錄時將會出現不同的剪切方式，可產生20多種不同的PMCA剪切體。而且，這4種亞型在組織分布以及功能上也存在明顯的差異［2］。PMCA1被認為是管家基因，在各種細胞及組織中均普遍表達。但近年來研究發現PMCA1b在小腸黏膜上皮細胞表達，并在小腸黏膜對鈣的吸收過程中發揮了重要作用［3］。而且PMCA1的表達也受除Ca2＋本身以外的其他大量的因子調節［4］。PMCA4則主要在心臟、胰腺及血管內皮細胞中表達，在人類紅細胞的鈣轉運中發揮了主要作用。研究還發現PMCA4不僅僅與鈣轉運相關還與其他的鈣信號調節有關。與PMCA1及PMCA4不同，PMCA2及PMCA3只在一些特定的組織中表達。PMCA2主要存在于神經系統及乳腺，而PMCA3則主要在神經系統及骨骼肌表達。PMCA的活性受多種因素調節，比如鈣調蛋白。當細胞內Ca2＋濃度增加時，Ca2＋綁定鈣調蛋白（CaM）形成Ca2＋-CaM復合物進而結合并激活PMCA從而排除細胞內Ca2＋以維持細胞內鈣平衡。但由于PMCA 4種亞型的結構特征的差異，使得與鈣調蛋白的親和力也不同。PMCA1及PMCA4與鈣調蛋白有很低的親和力，而PMCA2及PMCA3則相反。但是PMCA2、PMCA3把細胞內Ca2＋排除細胞外的效率明顯比其他兩種亞型更高，這可能與它們的組織分布不同及各種細胞對鈣處理的需求不同有關［5］。鈣信號的形成主要是由Ca2＋流入細胞和排除細胞的速率決定的。鈣信號可以表現為振蕩波或則單一的鈣波信號，后者可能是瞬時的也可能是持續的鈣信號。目前的研究只是證明PMCA作為Ca2＋排除系統的一部分，但PMCA各個亞型的作用并沒有被大量的研究，主要的原因是缺乏PMCA各個亞型特異性的抑制劑。可以肯定的是，不管PMCA表達的增加還是減少均會導致細胞內鈣的流入或減少從而導致鈣信號的改變。但為了弄清PMCA各個亞型的具體作用，目前已經建立了各種基因敲出小鼠模型。研究證明，敲出了PMCA1的小鼠收縮壓會明顯升高［6］，而敲出了PMCA2的小鼠會出現平衡失調和聽力障礙，敲出了PMCA4的小鼠則出現了男性的不育癥［7］。這些結果表明PMCA的各個亞型對于細胞功能的維持發揮了至關重要的作用，他們的表達或調節異常將導致各種疾病的發生。此外，Ca2＋在細胞的增殖及凋亡的過程中發揮了重要作用而PMCA負責清除細胞內Ca2＋，這也預示著PMCA在各種惡性腫瘤的進程中可能發揮了極其重要的作用。

2 鈣調節異常與惡性腫瘤

Ca2＋在細胞的信號級聯反應的激活中是普遍存在的第二信使。它參與調控細胞的各種生理過程，包括細胞周期的調控、基因轉錄轉錄激活、代謝及肌肉的收縮等。正常情況下，細胞內Ca2＋水平總是維持在靜息狀態和激活狀態之間，而這個水平的維持是通過大量鈣通道及鈣轉運蛋白的調節實現的。當細胞內的Ca2＋濃度異常增加或減少，那么將會導致各種疾病的發生，比如鈣超載會引起心肌缺血／再灌注損傷，從而誘發急性心肌梗死［8］。此外，細胞內Ca2＋的調節在惡性腫瘤的發生發展中也發揮了重要作用［9］。惡性腫瘤細胞包括幾個特征：自給自足、接觸抑制喪失、無限增殖、易侵襲轉移及破壞正常的細胞組織［10］。大量的研究證明鈣信號與細胞周期密切相關，在細胞周期的關鍵環節發揮了重要作用，包括細胞進入G1期及G1／S、G2／M的轉化，這就預示著鈣信號在對腫瘤細胞增殖的調控中扮演了重要角色。腫瘤細胞的生長取決于腫瘤細胞的微環境，比如氧含量、pH值、生長因子及其他的信號分子，而鈣信號與此仍密切相關。比如：基質交感分子1（STIM1）通過與缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）的相互作用介導了鈣池操縱性鈣內流（SOCE）從而促進肝細胞癌的發生和發展［11］。此外，鈣信號在腫瘤細胞遷移、侵襲、凋亡和轉移中也發揮了重要作用。比如抗凋亡分子Mcl-1通過與電壓門控離子通道（VDAC）的相互作用介導了線粒體基質對鈣的吸收從而促進了肺癌細胞的遷移［12］。這些結果表明細胞內Ca2＋轉運的調節異常可以促進腫瘤細胞的增殖、抑制凋亡以及促進腫瘤細胞的侵襲、轉移等。而鈣通道蛋白或者鈣泵則主要參與對細胞內鈣的調節，因此，鈣通道蛋白或者鈣泵在腫瘤的發生發展過程中發揮了重要的作用［13］。瞬時受體電位通道8（TRPM8）是一種離子通道蛋白，在活化時它允許鈉離子、Ca2＋進入細胞。研究報道在前列腺癌細胞系中TRPM8表達增加，抑制TRPM8的表達后癌細胞的增殖能力會降低，TRPM8通道很有可能成為前列腺癌的一種生物學預測標記及治療靶點［14］。Ca2＋通道TRPV6表達水平與前列腺癌、結腸癌、乳腺癌及卵巢癌等癌癥的臨床分期密切相關，從而被認為可能是治療這些癌癥的靶點［15-16］。在雌激素受體陰性的乳腺癌細胞中TRPV6是高表達的，抑制TRPV6的表達會減少癌細胞的增殖，而且TRPV6的高表達與乳腺癌患者的不良預后密切相關［17］。同樣，Ca2＋通道 TRPV4在腫瘤內皮細胞中低表達，敲出TRPV4基因會促進腫瘤血管的生成從而促進腫瘤的生長。而且利用TRPV4的激動劑（GSK1016790A）與抗癌藥物順鉑組合，通過誘導血管成熟顯著抑制了野生型小鼠的腫瘤生長，這些結果表明TRPV4通道是腫瘤血管生成的關鍵調節因子，可能成為抗腫瘤血管生成治療的新靶點［18］。研究也發現肌／內質網 Ca2＋-ATPase（SERCA）各種亞型表達水平的改變與許多惡性腫瘤有關，包括肺癌、結腸癌、前列腺癌和骨髓性白血病等［19-20］；比如SERCA3在肺腺癌細胞中低表達會導致內質網鈣穩態的異常，從而影響癌細胞的分化［19］。分泌途徑 Ca2＋-ATPase（SPCA）在乳腺癌、結腸癌、前列腺癌等惡性腫瘤中的也被大量的研究［21］。研究發現SPCA1在基底細胞樣（basal-like）乳腺癌中高表達，但在Luminal型乳腺癌中低表達［22］。這些研究結果證明鈣通道蛋白或則鈣泵在腫瘤的發生發展中發揮了重要的作用。目前已經有很多研究發現質膜PMCA與某些特異性的惡性腫瘤的發生發展過程密切相關。接下來我們將復習這些文獻并詳細闡述PMCA在這些惡性腫瘤中表達水平的改變及其如何通過對細胞內Ca2＋轉運的調節從而促進腫瘤的發生。

3 質膜PMCA與惡性腫瘤

研究發現質膜PMCA在各種惡性腫瘤中表達異常，包括乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、肝癌等。1997年，第1次報道轉染了SV40的皮膚成纖維細胞、肺成纖維細胞PMCA1b和PMCA4amRNA水平明顯降低。之后的研究發現在ZR-75-1乳腺癌細胞系中，PMCA2mRNA水平是高表達的，而在正常的184B5細胞系中則是低表達的［23］。隨后，VanHouten等［24］研究發現在T47D乳腺癌細胞系中，過表達PMCA2會導致細胞內鈣降低從而抑制癌細胞的凋亡。而且，他們還發現，PMCA2的高表達與乳腺癌患者的不良預后密切相關，這些結果表明PMCA2的高表達在乳腺癌的發生發展中發揮了重要作用，其機制可能是通過降低細胞內鈣的水平從而使癌細胞避免進入凋亡途徑，從而導致了乳腺癌的不斷演進。相反，沉默PMCA2會抑制MDA-MB-231乳腺癌細胞的增殖及增加癌細胞對細胞毒類藥物阿霉素的敏感性［25］。研究發現在各種乳腺癌細胞系中，破壞PMCA2和鈣調磷酸酶之間的相互作用可以導致calcineurin／NFAT通路的激活，從而上調促凋亡蛋白FAS配體的表達進而促進癌細胞的凋亡。而且破壞PMCA2和鈣調磷酸酶之間的相互作用還可以增加癌細胞對化療藥物紫杉醇的敏感性［26］。此外，在SKBR3乳腺癌細胞系中，PMCA2與HER2蛋白、熱休克蛋白90（HSP-90）的表達水平和功能密切相關，敲出PMCA2基因會導致HER2、HSP-90的表達減少和功能下降。其主要機制是PMCA2通過調節HER2和HSP-90在癌細胞膜上的定位及信號傳導從而誘導癌細胞的增殖和抑制癌細胞的凋亡［27］。值得一提的是，在MDA-MB-231乳腺癌細胞系中，盡管沉默PMCA1或者PMCA4對細胞活性卻沒有影響，但沉默PMCA1會增加由Ca2＋載體介導的細胞壞死，而沉默 PMCA4會增強由 Bcl-2抑制劑（ABT-263）誘導的細胞凋亡作用［28］。因此，以上研究說明PMCA在乳腺癌中發揮了重要作用，特別是PMCA2可以通過與鈣調磷酸酶、HER2蛋白和熱休克蛋白90（HSP-90）等之間的相互作用從而促進癌細胞的增殖和減少癌細胞的凋亡，這為我們臨床上乳腺癌患者的治療策略帶來了新的啟示。

PMCA除了在乳腺癌中表達異常，在消化系統的惡性腫瘤中的表達和功能仍然值得我們重視。研究發現在超過40%的口腔鱗狀細胞癌和癌前病變患者的臨床標本中，PMCA1蛋白的表達水平是降低的，這是第一次在臨床惡性腫瘤中探索PMCA所發揮的作用［29］。隨后的研究發現胃、結腸癌細胞的分化與鈣穩態的變化有關，而PMCA表達的改變在其中則發揮了重要作用。Aung等［30］發現在大量的低分化的進展期結腸癌患者組織樣本中，PMCA4的表達是顯著降低的，在HT-29結腸癌細胞的分化過程中，PMCA4的表達是明顯上調的，而PMCA1的表達則是沒有明顯改變。同樣，在各種未分化的胃、結腸癌細胞系中，PMCA1b蛋白的表達是上調的，而PMCA4b的表達水平則是明顯降低的［31］。研究也發現與正常組織相比，PMCA4 mRNA在結腸癌組織中的表達水平是明顯降低的。而且在HT29結腸癌細胞系中，通過沉默PMCA4發現由ATP和神經降壓素引起的［Ca2＋］CYT反應增加了，但并沒有增加癌細胞對由腫瘤壞死因子（TNF）所誘導的細胞凋亡。這表明PMCA4的表達降低增加了癌細胞對某些生長刺激的敏感性，而通過穩定的過表達PAMA4則會減少癌細胞增殖［32］。也有研究發現在結腸癌伴淋巴結轉移的患者組織中PMCA4蛋白的表達是降低［33］，而在腸型和杯狀細胞型結腸癌細胞的分化中，PMCA4b是高表達，PMCA1b的表達則沒有明顯變化［34］。而且，PMCA在肝細胞癌、胰腺癌中也扮演了重要的角色。在AS-30D肝癌細胞系中，PMCA4 mRNA的表達明顯降低［35］。在人類胰腺導管腺癌細胞系中，PMCA可以利用糖酵解ATP的能量從而維持癌細胞內低鈣的環境進而維持癌細胞的生存［36］。因此，以上研究表明PMCA在消化系統的惡性腫瘤中發揮了重要的作用。特別是在一些胃、結腸癌中，PMCA4基因的差異表達可能作為癌細胞分化程度高低的一種特異性的生物學標記，這為消化系統腫瘤的治療提供了新的思路和科學依據。

此外，最近的研究報道在皮膚黑色素瘤細胞中，PMCA4b的表達是顯著減少的，而PMCA4b的過表達則會明顯抑制癌細胞的遷移和轉移，其機制可能是通過MAPK信號通路調節了PMCA4b的表達［37］。

目前，很多研究報道了關于PMCA在各種惡性腫瘤中的表達改變，PMCA表達的改變可能作為一些惡性腫瘤的生物學特征（表1）。但仍需要證實在癌細胞系中PMCA的改變是否真的和臨床腫瘤患者樣本中表達的改變一致。同樣，PMCA的表達改變是否真的和腫瘤患者的預后等相關。在某些情況下，PMCA表達的改變可能是由于與獲得腫瘤表型相關的鈣信號的改變而引發的補償性變化。近年來，一些研究也試圖了解在一些癌細胞系中沉默或過表達PMCA所產生的影響，這些研究表明PMCA可能是癌細胞增殖或者凋亡的潛在的調節因子。有些惡性腫瘤可能與PMCA的下調有關，但其他的惡性腫瘤可能與PMCA的表達上調有關。由于PMCA各種亞型在不同的腫瘤中差異表達有可能發揮不同的作用，這就引發了一個關于PMCA是增加還是減少導致腫瘤發生的問題。這可能取決于鈣信號調節細胞功能各種各樣的過程，換一個說法就是鈣信號（例如響應的幅度）決定細胞的命運［38］。關于PMCA表達水平的改變與細胞內鈣信號、腫瘤細胞增殖及凋亡的關系總結如圖1。當PMCA的表達相對減少，細胞內鈣會相對增加，這會增加細胞對生長、遷移等刺激的反應，從而促進癌細胞的增殖。但如果PMCA的表達過度減少，這會導致細胞內鈣顯著增加，從而使細胞對凋亡刺激更加敏感，進而促進細胞的凋亡。因此，選擇性的壓力刺激可能會因為PMCA表達相對降低導致癌細胞對凋亡刺激的不敏感從而導致癌細胞的克隆增殖。文獻報道，在HT29結腸癌細胞系中，通過沉默PMCA4發現由ATP和神經降壓素引起的［Ca2＋］CYT反應增加了，但并沒有增加癌細胞對由腫瘤壞死因子（TNF）所誘導的細胞凋亡。這表明PMCA4的表達降低增加了癌細胞對某些生長刺激的敏感性［32］。對于某些PMCA表達上調的惡性腫瘤，這些腫瘤細胞能更有效的排除細胞內鈣，這就減少了其對凋亡刺激的敏感性，從而創造一個更有利于自身生長的環境。其實，從某種意義上來說，也是［Ca2＋］CYT反應的增加從而促進了癌細胞的增殖。因此，適當的壓力刺激，PMCA表達的增加或適當降低可以使癌細胞的內鈣維持在一個適宜其自身生存的水平。

表1 PMCA在各種腫瘤細胞系及臨床腫瘤患者標本中的表達改變

圖1 質膜PMCA表達水平的改變與細胞質Ca2＋水平及惡性腫瘤細胞增殖、凋亡的關系

4 結論及展望

Ca2＋是細胞內普遍存在的第二信使，參與細胞的各種各樣的生理、生化過程，而細胞內Ca2＋平衡的紊亂則是導致惡性腫瘤的發生發展、侵襲轉移的重要因素。因此，鈣通道蛋白或者鈣泵在這些過程中發揮了重要的作用。近年來，越來越多關于腫瘤細胞如何通過對鈣信號的調節從而維持其自身的增殖、遷移等的研究。雖然對于質膜PMCA的研究不像其他的Ca2＋通道或鈣泵一樣廣泛，但在各種癌細胞系中，也有很多研究證明了PMCA的改變可能會作為某些癌細胞的生物學特征，而且這在部分臨床腫瘤患者樣本研究中得到證明。目前，已經初步探索了關于PMCA在惡性腫瘤中表達的改變以及如何通過對鈣信號的調節從而調控腫瘤細胞生物學行為的機制。以后的研究也會更多注重PMCA和鈣調節異常與腫瘤患者預后之間的關系、PMCA各種亞型在腫瘤的發生發展中的作用及其潛在的分子機制，為以后臨床上惡性腫瘤的治療策略提供新的理論依據。

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