再生障礙性貧血轉骨髓異常增生綜合征患者1例診療過程分析及文獻復習

阮燕潔，張家奎，張翠，王會平，吳璨，許旋旋，張秋葉，翟志敏

（安徽醫科醫科大學第二附屬醫院血液科，安徽合肥 230601）

再生障礙性貧血（AA）是一組由多種病因導致的骨髓造血功能衰竭性綜合征。該病的發病機制尚未明確，但目前已證實大多數的AA患者都存在免疫功能異常，因此免疫抑制劑也是最常見的治療手段，其反應率可達到約40%～70%［1］。經過治療，大部分患者可以長期生存，并維持血細胞水平接近或達到正常值。

然而，對于部分治療效果不佳的AA患者，很可能會在治療過程中發生克隆演變，轉變為骨髓增生異常綜合征（MDS）等其他血液病［2］。有學者報道，約1.7%～15.0%的AA患者在隨訪5～11年的時候會轉變成 MDS［3］。因此，對于 AA患者，應積極通過常規的實驗室檢查結果早期預測患者是否存在疾病轉變的可能，并進一步明確診斷，盡早發現、盡早治療。

本研究中患者則由于確診AA后，給予常規免疫抑制劑治療但效果不佳，在隨訪2年余后轉變為MDS。現將該病例總結如下。

1 臨床資料

患者男，45歲，6年前因“上呼吸道感染”就診當地醫院，查血常規提示全血細胞減少，后就診某三甲醫院行相關檢查后明確診斷為“再生障礙性貧血（非重型）”。確診時血常規示：白細胞（WBC）2.9×109L－1，中性粒細胞（N）占 0.26，淋巴細胞（L）占 55.6%，血紅蛋白（Hb）75 g·L－1，血小板（PLT）55×109L－1，網織紅細胞（Ret）0.032×1012L－1，Ret%占1.20%；骨髓細胞學示：骨髓增生低下；骨髓病理示：骨髓增生減低（＋），脂肪組織增生，粒、紅、巨三系均明顯減少。明確診斷以后，治療上予雄激素及葉酸、維生素B12等促進造血，但效果不佳。4個月后加用環孢素治療。

16個月后（自確診起）患者就診我科，入院時查體：輕度貧血貌，余無明顯陽性體征。查血常規示：WBC 3.73×109L－1，Hb 102 g·L－1，PLT 48×109L－1，Ret 0.075×1012L－1，Ret%2.74%；尿常規、大便常規＋隱血、肝功能、腎功能、電解質、血沉、C-反應蛋白、免疫球蛋白、補體、免疫十項、鐵蛋白均正常；T細胞亞群示：CD3＋78.8%，CD4＋53.5%，CD8＋23.9%，CD4／CD8 2.24，CD4＋CD25＋CD127low Treg：2.44%（表1）；骨髓免疫分型：有核紅細胞約占全部有核細胞5.50%，淋巴細胞約為28.3%，以 T淋巴細胞為主，CD4／CD8比值為1.55，粒細胞約 46.0%；骨髓染色體：47，XYY［6］；46XY［9］。考慮患者治療后Hb及WBC較前有所恢復，但PLT一直無明顯提升，為排除其他疾病可能，予再次行骨髓細胞學檢查，但結果提示增生性骨髓象。因此，治療上繼續予環孢素及雄激素刺激造血治療，并定期復查患者血象。在隨后的隨訪時間里，該患者一直按醫囑口服藥物，且定期檢測環孢素濃度。

然而，我們關注到該患者的Ret計數一直處于逐漸升高趨勢，且Ret%一直偏高，但患者的血紅蛋白水平卻有下降趨勢（表2），同時由于AA患者網織紅細胞一般低于正常水平，故在隨訪30個月后我們再次對該患者行骨髓細胞學檢查，結果提示骨髓中粒系、紅系、巨核系均可見病態造血，且比例大于10%（圖1）。參照《骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識（2014年版）》［4］，該患者最終診斷為MDS（AA繼發，中危-1）。隨后我們即調整治療方案，多次給予小劑量地西他濱治療，1年后再次復查骨髓時骨髓中已無病態造血，血象較前也有所恢復。

2 討論

AA是血液系統的一種常見病，在我國發病率約為7.4／10萬人口，可發生于各年齡段，老年人發病率較高，男、女發病率無明顯差別［5］。其病因及發病機制至今雖未完全闡明，但目前多數學者認為AA的病理機制呈高度異質性，不同的患者可能有不同的發病機制，大致可歸納為以下三點：（1）造血干／祖細胞自身增殖障礙；（2）造血微環境缺陷；（3）免疫機制異常［6-8］。其中免疫機制異常是近年來研究較多，進展較快的一個領域。針對該患者，我們對患者的外周血進行了T細胞亞群和調節性T細胞檢測，結果提示CD4／CD8比值升高且調節性T細胞比例明顯降低，因此考慮免疫因素可能為該患者發病的主要原因，這也為我們后期對該患者應用免疫抑制劑治療提供了理論依據。

表1 患者自確診起細胞免疫功能結果

表2 患者自確診起血常規結果

圖1 患者確診MDS時骨髓細胞學結果

AA的診斷正確與否直接影響其治療效果。參照《2010年版中國再生障礙性貧血診斷治療專家共識》［9］，該患者診斷時血常規結果提示三系減少且淋巴細胞比例升高，網織紅細胞比例減低，體檢無脾臟腫大，且骨髓細胞學及骨髓病理均提示骨髓增生減低，未發現其他血液系統疾病可能，因此診斷AA是明確的。診斷明確后，治療上首先給予雄激素等促進造血但效果不佳，這也間接提示患者的病因可能主要為免疫異常。4個月后患者加用了環孢素，治療1年后患者就診我科，此時血常規結果提示Hb及WBC較前已有所恢復，考慮治療有效。但由于患者PLT一直無明顯提升，為排除其他疾病可能，我們再次行骨髓細胞學檢查但未發現異常。于是治療上繼續給予環孢素及雄激素等。然而，在隨后的2年多隨訪時間里，雖然該患者定期檢測環孢素濃度并規范調整治療，但WBC和PLT始終未見好轉，Hb甚至有下降趨勢。這與患者處于較高水平且逐漸升高的網織紅細胞比例不符。因此，我們考慮患者的原發病可能已轉化為其他疾病，后來的骨髓細胞學結果也證實骨髓中三系均存在病態造血，最終患者診斷為MDS。

AA向MDS轉化的原因比較復雜。據多個研究中心報道［10-12］，AA向MDS轉化可能的危險因素包括高齡、持續應用粒細胞刺激因子（G-CSF）、多療程ATG治療及縮短的端粒長度。本例患者為45歲中年男性，診斷為非重型AA，未使用G-CSF及ATG治療，因此前三條原因不考慮。有研究發現［13］，端粒長度短于5 kb的患者發生克隆性細胞遺傳學改變的可能明顯增加，而端粒較長者則不會發生。此外，Calado等［14］發現，雄激素可以通過作用于端粒酶逆轉錄酶，進而增加了端粒酶活性，在促進造血的同時也有助于阻止AA轉化為克隆性疾病。因此，在AA發生轉化前應檢測其端粒長度，對于端粒長度短于5 kb的患者可調整治療策略以增加其端粒酶活性，避免AA發生克隆性轉化。本例患者治療前未檢測端粒長度，不排除疾病轉化為端粒縮短導致的可能性。

此外，由于AA的本質是異常活化的細胞毒性T細胞抑制或破壞多能造血干細胞，并呈現慢性炎性反應，炎性反應可因染色體不穩定、微衛星不穩定、基因過甲基化、P53基因缺失等一系列因素導致惡性腫瘤發生［15-16］。因此可以猜測，AA出現克隆性疾病也可能與其療效差，炎性反應未完全控制有關。針對本研究，患者確診后雖一直口服免疫抑制劑治療，但血象卻一直未明顯改善，且多次復查T細胞亞群和Treg均提示過度免疫激活狀態。因此，對于長期口服免疫抑制劑治療但效果不佳的AA患者，尤其是重度AA患者，應積極監測患者骨髓情況，若疾病轉化則應盡早處理，有條件者也可考慮盡早行造血干細胞移植治療，避免其向其他克隆性疾病轉化。

總之，隨著病程的延長，AA向MDS轉化的風險也會逐漸升高。考慮到MDS的骨髓細胞異常免疫表型常常出現在肉眼可見的病態造血之前，所以目前也已有學者對MDS的免疫表型特點進行了研究，并提出了流式細胞術積分系統［17-18］。臨床上也可參照該積分系統，對于積分較高、高度懷疑MDS的患者盡早行針對性的處理。

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