低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）與糖尿病腎病關(guān)系的研究進(jìn)展

孫璇，欒健，趙穎潔

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬青島市市立醫(yī)院 本部?jī)?nèi)分泌科，山東 青島 266011）

1 HIF-1α概述

HIF-1是在缺氧細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種結(jié)合蛋白，在缺氧環(huán)境下調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞適應(yīng)性改變的重要的細(xì)胞氧代謝調(diào)節(jié)因子。其主要通過激活HIF-1α亞基的活性以及調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)，它還調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)的多種適應(yīng)性反應(yīng),如血管生成、免疫應(yīng)答、代謝和凋亡等。決定HIF-1活性的關(guān)鍵是HIF-1α亞基[1]。正常氧環(huán)境中，HIF-1α一般不表達(dá)。有研究證明，常氧環(huán)境下HIF-1α上的脯氨酸殘基被脯氨酰羥化酶羥化后可與希佩爾·林道蛋白結(jié)合從而被E3泛素－蛋白酶快速降解，因此水平極低。而缺氧環(huán)境會(huì)抑制具有氧依賴性的脯氨酰羥化酶，阻礙了HIF-1α的降解，其與缺氧反應(yīng)元件結(jié)合誘導(dǎo)了 HIF-1α-m R NA的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控下游調(diào)節(jié)細(xì)胞氧濃度的眾多靶基因的表達(dá)，是機(jī)體適應(yīng)低氧環(huán)境的改變[2]。

2 HIF-1α在糖尿病腎病中的表達(dá)。

糖尿病腎病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，它又被稱為腎小球硬化癥，其病理特點(diǎn)為腎小球基底膜增厚、系膜區(qū)擴(kuò)張伴或腎間質(zhì)纖維化。有研究證明，早期糖尿病腎病的發(fā)展與腎臟微血管病變密切相關(guān)[3-5]，有實(shí)驗(yàn)表明，糖尿病的動(dòng)物及慢性腎病的患者腎臟磁共振掃描均存在缺氧，所以缺氧可能是導(dǎo)致DN進(jìn)展的重要因素[6]。在高血糖狀態(tài)下，多元醇代謝途徑活性可高達(dá)正常血糖時(shí)的4倍，導(dǎo)致組織細(xì)胞缺氧，誘導(dǎo)HIF-1α的表達(dá)。在HIF-1α表達(dá)后，下游靶基因被激活，以減輕缺血、缺氧對(duì)細(xì)胞及器官的損傷。而HIF-1α的表達(dá)不僅受缺氧環(huán)境的影響，其更與胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子以及晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）及血糖水平的調(diào)節(jié)。多數(shù)實(shí)驗(yàn)證明在糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變及糖尿病心血管病變中HIF-1α的表達(dá)均較正常細(xì)胞升高，但也有實(shí)驗(yàn)證明在糖尿病晚期，高血糖是HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性降低。已被證實(shí)，降低糖尿病大鼠血糖，可促進(jìn)HIF-1α的缺氧依賴性表達(dá)，提高缺氧細(xì)胞HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性[7]。

3 HIF-1α在糖尿病腎病的表達(dá)機(jī)制

糖尿病腎病患者周圍組織供血不足，在組織缺血、缺氧條件下，細(xì)胞HIF-1α表達(dá)增加，HIF-1α可介導(dǎo)一系列基因的表達(dá)和調(diào)控，從而在糖尿病腎病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。HIF-1α的可能作用機(jī)制如下。

3.1 HIF-1α的血管生成作用

在缺氧條件下，HIF-1a會(huì)在細(xì)胞內(nèi)積累，與HIF-1β相結(jié)合使得其穩(wěn)定性較常氧環(huán)境下得到增強(qiáng)。HIF-1a激活后可以調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)。HIF-1α可調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ vascular endothelial growthfactor，VEGF）的表達(dá)，VEGF具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成、增加血管通透性等作用。HIF-1a可通過激活VEGF靶基因、增加VEGF受體Fit-1的轉(zhuǎn)錄，提高VEGF的轉(zhuǎn)錄活性、增強(qiáng)VEGF mRNA的穩(wěn)定性等各方面來增加VEGF的表達(dá)，促進(jìn)新生血管形成。此外血管生成還需要血管內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）、內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）等反應(yīng)細(xì)胞的參與。在常氧和低氧條件下對(duì)小鼠的視網(wǎng)膜微血管進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HIF-1α在血管新生信號(hào)的產(chǎn)生以及調(diào)節(jié)生成相應(yīng)反應(yīng)細(xì)胞對(duì)血管生成信號(hào)的反應(yīng)等發(fā)揮重要的作用。

3.2 HIF-1α與促紅細(xì)胞生成素（EPO）

EPO是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用于骨髓紅系造血祖細(xì)胞，能促進(jìn)其增殖和分化。HIF-1α可激活EPO靶基因，上調(diào)EPO基因表達(dá)。EPO通過促進(jìn)紅細(xì)胞生成，增加血液攜氧能力及拮抗興奮性氨基酸的毒性、清除自由基、抗炎和抗凋亡等提高缺血耐受力。

3.3 HIF-1α與細(xì)胞凋亡

HIF-1α具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抗凋亡雙重作用。HIF-1α能激活誘導(dǎo)性一氧化氮合酶的靶基因，而其具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。此外HIF-1α作用于低氧反應(yīng)元件后增加Bcl-2 家族的前凋亡基因 NIP3的表達(dá)，發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。此外，已經(jīng)證實(shí)，HIF-1α可直接轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)抗凋亡分子，如：Bcl-2家族的 Bcl-xL、MCL-1 和 IAP 家族的 Survivin 等[8]。

4 HIF-1α與糖尿病腎病研究的前景展望

糖尿病的發(fā)病率逐年增加，已經(jīng)成為危害人類健康的重要疾病。明確糖尿病的發(fā)病機(jī)制對(duì)糖尿病患者具有重要意義。DN是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥，其疾病的進(jìn)展與HIF-1α密切相關(guān)。在DN的發(fā)展中，HIF-1α扮演了不同的角色。HIF-1α的保護(hù)作用主要是HIF-1α表達(dá)增加，使腎臟周圍組織及細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境，減輕低氧對(duì)腎臟的損害，延緩疾病進(jìn)展。而HIF-1α又可以誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞的凋亡，加重腎臟的纖維化，加劇疾病的進(jìn)展。在DN發(fā)展的不同階段，HIF-1α的表達(dá)所起的作用截然不同，在DN的早期，HIF-1α通過調(diào)控下游靶基因的表達(dá)及促進(jìn)新生血管生成等使腎臟組織及細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境，對(duì)抗缺血、缺氧的損害，延緩進(jìn)展。隨著DN的進(jìn)展，長(zhǎng)期的高糖抑制了HIF-α的表達(dá)，HIF-1α保護(hù)作用減弱，而通過調(diào)節(jié)ET-1等基因的表達(dá)促進(jìn)纖維化的作用逐漸顯現(xiàn)，開始出現(xiàn)腎臟纖維化，并且HIF-1α誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞過度凋亡，腎臟的結(jié)構(gòu)和功能受到嚴(yán)重?fù)p害，促進(jìn)疾病的進(jìn)一步發(fā)展。因此，研究和闡明HIF-1α在DN進(jìn)展不同階段的表達(dá)及調(diào)節(jié)機(jī)制意義非凡。

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