結核性、惡性胸腔積液的鑒別診斷的研究進展

李翔云 李薇 張澤明

胸腔積液是臨床上常見的疾病，其病因很多，而結核性胸膜炎和惡性腫瘤是引起胸腔積液最常見的病因，兩種疾病的治療和預后截然不同，故早期確診是進行對癥治療和良好預后的基礎。目前臨床上有多種方法鑒別兩種胸腔積液，且敏感性和特異性均不同。本文旨在對兩種胸腔積液有診斷或鑒別意義的實驗室指標或臨床檢測手段等進行綜述，從而更好地指導臨床應用。

1 胸液細胞學檢查

1.1 脫落細胞檢查

文獻報道，胸液病理組織學檢查陽性率約為9%～44%，檢測陽性率隨送檢次數的增多而增加，但因其陽性率較低，故目前未普遍應用于臨床。

1.2 胸液中間皮細胞計數

研究表明，若胸液中間皮細胞計數＞0.10為惡性胸腔積液可能性大，＞0.05可基本除外結核性胸膜炎。故間皮細胞計數對鑒別結核性和惡性胸液具有重要價值。

2 病原學檢測方法

包括結核分枝桿菌涂片染色法、分離培養法及快速培養法3種。其中分離培養法為診斷TPE的金標準；涂片染色法陽性率較低，臨床少用；快速培養法時間短，可增加正確率，因技術及資金要求高，臨床應用受到限制。

3 腫瘤標記物

3.1 癌胚抗原（CEA）

CEA是目前臨床應用最為廣泛的腫瘤標記物 ，在惡性胸液早期即可升高，且比血清中升高更為明顯。若胸液CEA＞20 μg/L或胸液/血清＞1，則提示惡性胸液，敏感性為40%～60%，特異性為70%～88%；最新研究表明CEA對診斷腺癌性胸液敏感度和特異度分別是0.7，1.0，明顯高于其他腫瘤標記物[1]。

3.2 CA125

CA125早期用于卵巢上皮腫瘤的診斷和預后判斷，研究表明CA125可來源于胸膜和腹膜，在肺腺癌或間皮瘤所致的胸水中，CA125水平明顯升高[2]。

3.3 細胞角蛋白19片段（CYFRA 21-1）

CYFRA 21-1對非小細胞肺癌，尤其是鱗狀細胞癌敏感性較強，其正常值＜3.3 μg/L。

3.4 其他腫瘤標記物

近年來還開展了許多腫瘤標記物監測，包括NSE、CA15-3、CA19-9、CA72-4、組織多肽抗原（TPA-M）、鱗狀細胞抗原（SCC）、鐵蛋白、HLA-1均可作為鑒別診斷的參考。研究表明，多項腫瘤標記物聯合檢測，可以明顯提高診斷準確率[3]。

4 酶類檢測

4.1 端粒酶

端粒酶是目前研究比較火熱的腫瘤分子標記物之一，幾乎存在于所有類型腫瘤中。研究報道，惡性胸液中端粒酶的敏感性為91.4%，特異性為95.3%，可能成為有希望的腫瘤標記物。

4.2 腺苷脫氨酶（ADA）

1978年Piras等首先報告結核性胸膜炎中ADA水平顯著高于惡性、炎性及漏出性胸液。不同報道中，ADA診斷界值不同，波動在30～70 U/L。在我國常用ADA＞45 U/L作為支持結核性胸膜炎的依據。徐德祥等發現，以胸腔鏡檢查為金標準，胸水ADA＞34.5 U/L診斷結核性胸腔積液的敏感度為80.8%，特異度為90%，準確率為85.5%[4]，故ADA對鑒別結核性和惡性胸液有重要價值。

5 生物標記物檢查

5.1 γ- 干擾素（IFN-γ）

IFN-γ主要由T細胞產生，其主要功能為調節免疫系統和其它細胞活性。文獻顯示 IFN-γ對診斷TPE的敏感性均高于90%，特異性均高于80%以上[5-6]。γ-干擾素釋放試驗（IGRAs）近年來研究比較火熱，研究發現，IGRAs對于檢測結核桿菌感染的總體敏感度為96.20%，特異度為95.12%[7]。目前臨床上常用的IGRAs包括酶聯免疫斑點試驗（IGRAS-ELISPOT）和酶聯免疫吸附試驗（IGRAS-ELISA），其中IGRAS-ELISPOT的敏感性稍高，但因IGRAS-ELISA操作簡便、對實驗室的條件以及操作者的技術要求相對較小，臨床上較為常用。

5.2 白介素 -22（IL-22）

IL-22是IL-10家族的另一新成員，最初是在鼠T淋巴瘤細胞中發現。與IL-17類似，IL-22有助于機體控制細胞外細菌感染，還可以促進組織修復及誘導組織修復反映等。IL-22主要通過促進胸膜間皮細胞增殖，從而達到促進損傷胸膜修復及遠期修復的作用。在結核性胸膜炎患者中胸膜間皮細胞能召集外周的Th22細胞進入胸腔，并促使初始CD4+T細胞分化為Th22，從而使胸腔積液中IL-22水平升高。最新文獻指出[8]，胸腔積液中IL-22可能成為鑒別感染性及惡性胸腔積液的新指標。

5.3 腫瘤壞死因子（TNF）

TNF主要由活化巨噬細胞產生，對腫瘤細胞具有較強殺傷作用。由于結核桿菌可以刺激巨噬細胞產生TNF，因此，在TPE患者體內TNF明顯升高。MPE患者體內TNF不高，其原因為MPE患者體內腫瘤細胞釋放TNF抑制物，使得腫瘤細胞可以逃避TNF的殺傷。

5.4 血管內皮生長因子（VEGF）

VEGF是一種自分泌生長因子，存在于多種實體瘤中。間皮瘤患者VEGF水平比其他腫瘤要高。研究發現，VEGF在惡性胸液中的含量是良性的2倍，其胸腔積液中含量是血清中的7倍[9]，同時提示VEGF是將結核性胸水從惡性PE中區分出來的一項良好指標。

5.5 白介素 -6（IL-6）

IL-6參與結核性胸膜炎的發生、發展等相關過程。TPE患者體內的IL-6水平明顯高于MPE患者。而在MPE患者體內IL-6水平明顯降低，其原因為結核性胸腔積液患者免疫抑制功能受到抑制。

5.6 白介素 -27（IL-27）

IL-27是一種異二聚體細胞因子，主要由活化的抗原提呈細胞產生。有研究表明，IL-27 在診斷結核性胸膜炎時，其診斷臨界值為 167.02 ng/l，靈敏度和特異度分別為：94.7%和 86.7%[10]。IL-27可能參與結核性胸膜炎的炎癥過程，可用于鑒別診斷。

5.7 其他生物標記物

其它可鑒別兩種胸液的白介素及其受體還有IL-1β、IL-2、IL-8、IL-10、IL-16等，但目前研究較少。

6 影像學診斷

6.1 超聲檢查

超聲引導下胸腔閉式引流在臨床上應用廣泛，根據超聲下結核性和惡性胸液特點對兩種積液進行鑒別。兩種積液胸膜均有不同程度增厚，惡性積液患者呈不均勻性增厚，無聲區可見細小光點，有時可見腫塊；而結核性積液患者胸膜呈均勻性增厚，病程長者可見強回聲纖維分隔。

6.2 胸部 CT

胸部CT可顯示腫塊、結節、鈣化、包裹性積液的程度和部位、胸膜病變等。胸部CT出現以下四種征象提示惡性胸腔積液：（1）周邊部胸膜增厚；（2）結節性胸膜增厚；（3）壁層胸膜增厚；（4）縱隔胸膜受累。胸部CT能顯示病變結構，但敏感性差，可作為胸腔積液鑒別輔助檢查。低劑量螺旋CT適用價值優于普通CT[11-12]。

6.3 正電子體層發射技術（PET）

作為肺癌患者術前檢查項目之一，PET是一項精確且經濟的肺癌臨床分期檢查。PET對惡性胸膜病變診斷敏感性97%，特異性89%，與胸腔鏡診斷效率相當。全身PET顯像可以輔助腫瘤分期，為指導臨床醫師選擇治療方案提供有利依據。

7 胸腔有創性檢查

7.1 胸膜活檢

胸膜活檢包括閉式針刺胸膜活檢、超聲或CT引導下胸膜活檢。胸膜活檢不僅可以提供病理組織類型，而且具有操作簡便、危險小，費用低及直接獲取病理組織等優點，但同時具有盲目性、易發生漏診等缺點；同時有出血、氣胸、胸膜反應等高風險，故不能作為常規檢查。而超聲或CT引導下胸膜活檢彌補了閉式針刺胸膜活檢盲檢這一弊端。故胸膜活檢在鑒別結核性和惡性積液方面仍具有推廣價值。

7.2 經支氣管腔內超聲技術（EBUS）

EBUS是經支氣管鏡將微型超聲探頭送到入至氣管、支氣管，并對病變部位進行超聲掃描，從而獲取超聲圖像的一項新技術，能更好地了解管壁、管周及縱隔內的病變情況。Yasufuku等[13]對102例擬行外科手術的肺癌患者分別行CT、PET和EBUS-TBNA以評估分期，結果顯示EBUS-TBNA的敏感性、特異性、準確率均高于另兩種方法，故EBUS在臨床上具有較高的臨床價值。

7.3 內科胸腔鏡檢查

內科胸腔鏡是一項微創診斷及治療技術，它不僅能直視下觀察整個胸膜腔情況，而且可直接鉗取病變組織送檢，從而提高診斷率。劉俊遠等研究顯示，內科胸腔鏡顯著提高了不明原因胸腔積液的診斷率，且有安全性高、并發癥少等特點[14]。同時董宇杰等研究顯示，內科胸腔鏡檢查及活檢病理學診斷在結核性胸膜炎診斷及鑒別診斷中具有重要價值[15]。胸腔鏡檢查創傷小、并發癥少、臨床診斷率較高，對鑒別結核性及惡性積液有較高價值。

8 其它

8.1 DNA倍體分析系統

該系統能測定細胞核DNA含量及細胞增殖周期，結果用直方圖表示，其從制備樣本到結果只需20～30分鐘，因其簡單快速、特異性高等特點使其成為良惡性胸腔積液鑒別的輔助手段。研究發現胸腔積液中細胞DNA含量越高預后越差，中位生存期越短。

8.2 P-選擇素

P-選擇素在炎性反應、血栓形成和腫瘤轉移中起重要作用，能與多種腫瘤細胞相結合。研究表明，惡性胸腔積液中P-選擇素表達高于結核性胸腔積液，可用于結核性和惡性胸液鑒別。

8.3 凋亡抑制基因（survivin）

survivin是迄今為止最強的凋亡抑制基因，可導致腫瘤形成及疾病發生，其原因為抑制細胞凋亡和促進細胞增殖的功能打破細胞動態平衡所致。郁震等研究顯示[16]survivin蛋白表達可能成為惡性胸腔積液診斷中一個重要而敏感的指標，具有廣闊的應用前景。

8.4 透明質酸（HA）

有關研究表明，肺癌患者胸腔積液中的HA明顯高于非腫瘤者，具有侵襲、轉移的肺癌患者高于無侵襲、轉移患者，HA可能有助于判斷胸腔內惡性腫瘤的浸潤、擴散情況及預后，高表達的HA有可能成為判斷腫瘤預后的新的標志物。

綜上所述，結核性和惡性胸液鑒別仍是臨床上具有挑戰性的問題，每種檢測方法均有各自優點及局限性，宜遵循先易后繁的原則，必要時聯合檢測，對不明原因積液可應用胸腔鏡檢查，以提高胸腔積液的診斷率。

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