血清膽紅素在慢性心力衰竭的研究進展?

2018-02-12 13:43:03綜述張倫碧審校

檢驗醫學與臨床 2018年19期

何凱綜述，張倫碧審校

(重慶市第十三人民醫院心血管內科 400051)

隨著社會的不斷發展，人們生活質量的逐步提高，以及老年人口的持續增長，老年心力衰竭的潛在威脅逐漸增加，造成巨大的醫療壓力，嚴重影響人們生命健康。老年慢性心力衰竭(CHF)是多種心血管疾病患者的主要死亡原因，發病率及病死率相對較高，是嚴重影響老年人生活質量的最主要疾病之一。機體通過血紅蛋白(Hb)代謝后會產生膽紅素，膽紅素通過血紅素氧合酶(HO)的作用下生成膽綠素，膽綠素在還原酶的作用下會又生成膽紅素。既往研究認為膽紅素是溶血性黃疸、肝細胞性黃疸以及梗阻性黃疸的肝功能檢測指標之一。最近的研究表明，膽紅素具有抗氧化、改善血管內皮功能的作用，在一定范圍內膽紅素水平變化會影響心血管疾病的發生率。有研究表明，膽綠素和膽紅素能夠維持血管的內皮細胞完整性，還可以阻止血管內皮細胞凋亡[1]。還有研究發現膽紅素在心力衰竭病理過程中發揮著作用[2]，對CHF發生及發展具有重要的保護性機制。本文將進一步闡述膽紅素與CHF關系。

1 膽紅素的代謝及結構

1.1膽紅素的代謝在人體內80%膽紅素是由紅細胞釋放出的血紅蛋白分解后產生；膽紅素是由二種酶催化生成，分別是HO與膽綠素還原酶。到目前為止，已知的HO同工酶分別是HO-1、HO-2、HO-3；其中HO-1在體內的生理作用最為重要。在HO-1作用下，Hb可以分解成3種主要產物：膽紅素、一氧化碳(CO)和鐵。在人體正常代謝狀態下，其中有10%的膽紅素經腸道還原為尿膽原、糞膽原，大部分的膽紅素通過腸道及腎臟代謝排出，極少的膽紅素經過腸肝循環再次利用。通常在健康狀態下，膽紅素在機體的生成和排泄始終保持著動態的平衡，維持機體穩定的內環境。

1.2膽紅素的化學結構膽紅素分子在低氧環境中，以酮式和醇式兩種形式存在，表現為特定的卷曲狀的結構，包含具有延伸的共軛雙鍵系統、不對稱的蛋白結構。膽紅素分子內氫鍵的形成使整個分子卷曲成穩定的構象。把極性基團封閉在分子的內部，使膽紅素具有一定的親脂和疏水特性。

2 膽紅素的生物活性

2.1抗氧化自由基作用在20世紀50年代，研究發現機體膽紅素具有一定的抗氧化作用。大量的人體研究及動物實驗說明了膽紅素均具有抗氧化性。不同的研究及實驗均證明了膽紅素家族所有成員都具有抗氧化自由基的作用[3]。2002年在活體細胞中首次證實了膽紅素具有生理性的抗氧化作用與細胞的保護作用。膽紅素分子具有不對稱性的清蛋白結構，該結構特征是膽紅素發揮抗氧化作用的關鍵，能夠把膽紅素C10位上無活性的氫原子轉化為有活性的氫原子，結合超氧陰離子等的自由基，清除氧自由基，發揮抗氧化性質。人體組織的膽紅素水平較低(20～50 μmol/L)，比谷胱甘肽更低，但發揮抗氧化作用更強。膽紅素是由膽綠素還原酶接觸性擴增作用而發揮抗氧化性質，約占機體總的抗氧化能力的30%，抗氧化效果遠遠強于維生素E及維生素C，在機體出現氧化應激時，能有效減少自由基對細胞的損傷，使心血管系統得到更好的保護性作用[3]。近年來大量研究表明，膽紅素的抗氧化作用是通過機體自由基的清除，從而發揮膽紅素更強的抗氧化等作用，進一步保護人體的組織和器官[4]。

2.2抗炎性反應膽紅素的抗炎性是通過HO-1的作用：在機體出現炎性反應時，HO-1減少單核細胞、白細胞對血管壁的趨化、聚集以及黏附作用，維持血管內皮細胞的完整性。大量研究揭示了血清膽紅素與白細胞活性之間的相關關系，當HO-1活性提高時，炎性反應快速消退，HO-1活性降低時，機體的炎性反應程度加劇。在炎癥出現時，結合的膽紅素通過黏附血管壁，穿過血管壁進入組織，抑制單核巨噬細胞的損傷和補體系統的激活，防止炎性反應進一步發展，從而保護機體組織、器官，避免炎癥介質引起的細胞損傷。有研究發現，在機體發生感染過程中，膽紅素可以抑制補體反應的啟動，表明膽紅素在一定的程度上可以減輕機體的炎性反應[5]。

2.3穩定血管內皮細胞當在環境溫度達到37 ℃時，研究發現經2-丙基脒的雙鹽酸鹽產生的氧自由基可以把低密度脂蛋白膽固醇轉化為氧化型的低密度脂蛋白膽固醇。在實驗當中加入膽紅素，可以明顯抑制低密度脂蛋白膽固醇被氧化，表明膽紅素可以保護血管內皮細胞免被脂質損傷：通過降低血管內皮的通透性，抑制巨噬細胞受體的活化，減少白細胞介素-1和腫瘤壞死因-α等細胞因子的釋放，避免誘導機體內血小板源生長因子基因在血管平滑肌細胞的表達，減少血管平滑肌細胞的增殖反應，從而保護血管內皮細胞，防止其損傷。

3 膽紅素在CHF的研究

3.1保護血管內皮膽紅素對血管內皮細胞的保護作用可能通過其抗炎、抗氧化途徑實現。膽紅素在抗炎性反應中發揮重要作用，能夠抑制炎性反應，降低炎癥介質C反應蛋白的水平。HWANG等[6]發現，膽紅素水平與C反應蛋白呈負相關，可以推測C反應蛋白水平較低可能是因為膽紅素具有抗氧化和抗炎的性質，減少了C反應蛋白的生成。AKBOGA等[7]研究認為，總膽紅素水平與病變的冠狀動脈血管的嚴重程度有顯著的相關性。冠狀動脈病變程度、C反應蛋白水平以及中性粒細胞/淋巴細胞比例與血清總膽紅素水平呈負相關。以上的研究表明，冠狀動脈粥樣硬化發生和進展程度與機體血清膽紅素水平有緊密的關系。膽紅素能夠減少機體過多的活性氧原子，清除自由基，抗血管壁氧化，抑制機體的血管平滑肌細胞增殖[8]。膽固醇的氧化可促使動脈粥樣硬化發展，研究表明膽紅素可以抑制膽固醇的氧化，從而抑制動脈血管的粥樣硬化病變程度。膽紅素還可以減弱單核細胞的趨化作用，抑制白細胞的黏附和炎癥細胞因子的生產[9]。脂質代謝紊亂可以影響機體膽紅素的水平，而CHF患者常伴有血脂水平的異常，表明膽紅素對心力衰竭患者的血管具有一定保護作用。

有研究表明，機體血管內皮細胞在膽紅素的抗氧化作用下，可以保持氧化與抗氧化的動態平衡，減輕心力衰竭導致的血管內皮細胞損傷。人纖維細胞內蛋白激酶C在膽紅素的參與下，可以抑制其生物活性，減少炎癥介質的釋放，發揮保護血管內皮細胞的作用。膽紅素主要通過抗自由基、免疫抑制、脂質溶解、細胞保護等作用，阻止動脈粥樣硬化的發展[10]。膽紅素與氧化自由基結合的特殊結構特點，可減少自由基導致的損傷，進而防止血管內皮細胞受到氧化的損傷，阻止動脈粥樣硬化的發生[11]。膽紅素還能削弱補體的生物活性，降低炎癥因子的生物活性，進一步減弱炎性反應的強度，減輕動脈內膜的損傷程度。膽紅素的一系列抗氧化作用機制減輕了炎性反應的活性，在一定程度上可以改善CHF的病理生理發展。

3.2抗凋亡、保護心肌在膽紅素的心肌保護機制方面，目前研究主要集中在HO/CO-膽紅素系統的學說。哺乳動物體內存在的HO是微粒體氧化酶中的其中一種，Hb通過還原型輔酶Ⅱ、氧分子和細胞色素P450還原酶共同參與下，裂解成膽綠素、CO以及游離鐵離子，膽綠素在還原酶催化作用下，降解膽綠素為膽紅素。大量對膽紅素的深入研究表明，HO/CO-膽紅素系統在CHF病理過程中可能被激活，在此過程中對機體起到了重要的保護性作用[12]。

目前已觀察到HO/CO-膽紅素系統對整個心血管系統具有調節性作用[13]。動物實驗發現服用含有HO基質食物的自發性高血壓大鼠模型，可以抑制心肌的重構改變[14]。更有研究指出，在通過藥物誘導HO-1表達的自發性高血壓大鼠中，實驗組大鼠的左心室質量與體質量的比值明顯較對照組下降，進一步表明HO/CO-膽紅素系統具有保護心肌的作用，而CO的主要作用是擴張血管，因此心臟結構性的保護作用與膽紅素系統有關[15]。進一步研究發現膽紅素具有的抗凋亡機制，可能是減少氧自由基的大量生成，增加細胞線粒體膜的穩定性，降低細胞凋亡相關蛋白因子的釋放等[16]。膽紅素是生理性抗氧化劑的一種，能減少氧自由基生成，降低脂質代謝對血管壁的氧化損傷，防止低密度脂蛋白膽固醇在血管內皮的沉淀與氧化，延緩動脈硬化的發展，保護患者的血管內皮細胞及心肌功能，減少心力衰竭的發生。COLLINO等[17]研究結果發現，HO-1增高組患者的生存率較高，經病理學檢查發現心肌細胞凋亡明顯減少，心肌壞死程度明顯減輕；HO-1抑制組患者的膽紅素、CO水平下降，患者的生存率降低。在狗右心衰竭模型中，HO-1 mRNA在狗右心室組織內表達明顯增強，HO-1蛋白活性及其催化產物增高，環磷酸鳥苷水平也增高，表明膽紅素對心臟結構和功能都具有一定的保護性作用。這種保護作用是通過CO擴張心肌內的小動脈血管及膽紅素的抗氧化、減少自由基生成等作用而完成的。另一方面，由于Hb在機體內的分解代謝，減輕了對機體細胞的毒性作用。隨著HO-1的增加，通過抑制心肌組織的炎性反應，減輕心肌細胞的氧化應激反應，從而實現抑制心肌細胞的肥厚和左心室的重構。

3.3抑制血管收縮近幾年的研究表明HO/CO-膽紅素系統對血管具有保護性作用，心力衰竭患者的HO/CO-膽紅素系統主要通過CO實現其作用。CO是一個重要的具有擴張血管的小分子，通過環磷酸鳥苷發揮其生物學作用，是機體內的一種強效內源性的血管擴張劑，引起血管平滑肌松弛，實現血管擴張，減輕心力衰竭患者的心臟負荷。有研究表明，通過建立原發性高血壓大鼠模型，運用HO-1作為誘導劑，發現可以使血管擴張而使血壓下降。由于發生心力衰竭時，患者體內血流動力學改變與神經內分泌系統的激活，引起各類炎癥介質的釋放、細胞因子大量的產生，誘導HO-1水平增加。由此可以推測，在心力衰竭病理生理過程中，通過HO及其代謝產物，如CO、膽紅素等增加，激活了機體內源性保護系統，抑制血管收縮，降低外周血管的阻力，減輕心臟的后負荷，增加心臟的射血分數，降低心肌耗氧量，改善心功能，從而減少心力衰竭的發生。

4 預后評估

CHF是各類心臟疾病患者的最終致死原因和結局[18]，治療效果及預后極差。CHF是由于心輸出量下降而引起肝臟淤血、中心靜脈壓上升，可引發肝臟淤血性水腫，導致肝內細小膽管的膽汁排出受阻，患者血液中的膽紅素水平迅速上升，同時患者表現為病情加重[19-20]。在臨床工作中，通常根據檢測膽紅素在體內變化，進行肝功能損傷程度的評價。然而，最近研究顯示可以把膽紅素作為評價心力衰竭預后的重要指標，血清膽紅素的變化水平與心血管疾病嚴重程度有關[21]。在一定范圍內，隨著血清膽紅素水平升高，患者與心血管疾病發病風險降低，當血清膽紅素水平小于10 μmol/L，可以作為心血管疾病遠期預后不良的預測因素[22]。血清膽紅素水平在CHF患者中并不會持續升高，隨著心力衰竭得以及時糾正，約7 d后肝臟淤血減輕，肝臟的功能可以恢復。CHF患者HO/CO-膽紅素系統的激活是引起心力衰竭患者血清膽紅素水平升高的其中一個因素[23]。CHF患者血清膽紅素水平升高體現機體的自我保護性應激系統激活[24]。胡司淦等[25]研究發現，血清膽紅素水平升高多與CHF患者肝臟淤血、右心室負荷上升引起的HO-1激活有關。孫麗杰等[26]研究表明，CHF可導致血清膽紅素增高，同時血清膽紅素增高對CHF產生一定的影響。血清膽紅素增高在一定范圍內對CHF產生保護作用,但高膽紅素血癥對心臟產生的負面影響有待進一步研究。進一步研究證明，CHF患者的血清膽紅素的指標可以作為獨立的評估遠期預后的因子。

老年心力衰竭患者的血清膽紅素變化水平與心力衰竭的臨床癥狀、病情的嚴重程度有著緊密的聯系。因此，通過有效地監測CHF患者膽紅素變化水平，可以作為心力衰竭病情嚴重程度的評價、治療以及遠期預測有效的指標。

5 小結

膽紅素參與CHF發生、發展的病理生理過程，是機體HO/CO-膽紅素系統激活的結果，減輕血管內皮的損傷，保持血管壁抗氧化和致氧化因素之間的平衡，維持血壓穩定，抑制自由基對心肌的損傷。對膽紅素進一步的研究對目前CHF的預防和治療及遠期預測都具有重大意義。膽紅素在生理范圍內較高的水平可降低心力衰竭的發病率，有效地預測心力衰竭遠期的風險，改善心力衰竭患者的預后。然而，目前對膽紅素的應用還處在研究階段，要在臨床上通過有效的膽紅素藥物劑量來治療心力衰竭還有待進一步探討。另一方面，病理狀態下的膽紅素水平，是否對機體以及其他器官有損傷作用有待進一步論證。隨著研究的進一步深入，可以通過調控HO-1基因來增加血漿或組織的膽紅素水平而治療某些心血管疾病。臨床上血清膽紅素檢測方便、簡單、安全、具有可重復性，早期快速檢測血清膽紅素水平，并進行動態監測，可提高心力衰竭患者的生活質量，減少心血管疾病并發癥的發生及發展。