阿爾茨海默病發病機制研究概述

陳智雅，張 研

(北京大學 生命科學學院 膜生物學國家重點實驗室； 北京大學 麥戈文腦研究所， 北京 100871)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常見的神經退行性癡呆，有50%～70%的癡呆癥屬于此類，預計到2050年患者數量將翻3倍，屆時全球將會有約3 600萬的癡呆癥患者。迄今有關AD的發病機制依然不清楚，也沒有可用的新藥[1]。轉基因動物模型可出現Aβ-淀粉樣蛋白、神經炎斑塊、神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles, NFTs)以及突觸和退行性改變，但并沒有顯示出典型表型特征[2]。所以，在這些動物模型中成功的治療方式在人類中未能成功。

按照淀粉樣蛋白沉積假說，淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)經過α、β和γ三種蛋白酶分泌酶處理，由β-分泌酶分解產生致病的Aβ(amyloid β-protein)，α-分泌酶分解為非致病性[3]。早老素1和2(presenilin 1 and 2, PS1和PS2)參與家族性AD。不溶性Aβ形成衰老斑塊，被認為是造成神經元死亡的獨立機制[3]。NFT由過度磷酸化的tau蛋白形成，興奮性毒性、Aβ寡聚體富集在突觸后tau蛋白和apoE4、Aβ、α突觸核蛋白同時相互作用等都還是假設。第19號染色體上APOE基因也被認為是遲發型AD的危險因素[4]。第9號染色體上的泛素蛋白1(UBQLN1)和分揀蛋白相關受體1(SORL1)也參與APP的循環[5]。但是，在這些領域的研究還沒有取得令人滿意的結果。

基于“人細胞模型”已嘗試包括使用誘導性多能干細胞(iPSC)、成像和計算模型、生活方式的因素、連接組學、蛋白質組學、脂質組學、代謝組學、營養基因組學和表觀遺傳學等，都無法很好地對應到AD的發病機制上。年齡、生理和心理活動、社會經濟、教育和環境因素、污染物、農藥和殺蟲劑和代謝等多因素皆可導致疾病預后不良[6]。

有人嘗試過使用非哺乳動物模型如盤基網柄菌(Dictyosteliumdiscoideum)做基礎研究，但無法在多重混雜的因素中確定因果關系；基于體液的數據容易受到技術、運輸等條件變化的影響，儲存因素也受到死后/生前狀態和體內/體外實驗的影響；至于iPSC的研究，不僅無法充分反映AD病理，而且要具有很強的專業知識，花費大量的費用和時間，生物樣本庫保存AD患者的成纖維細胞也有這個問題[1]。

成像技術在分析AD相關的神經網絡變化過程中應用越來越廣，但觀察到腦萎縮不代表可以診斷癡呆，還需結合其他臨床癥狀綜合考慮[7]。內側顳葉萎縮有助于區分AD[8]和其他癡呆癥，如不對稱的額顳頂葉萎縮提示顆粒體蛋白前體突變[8]。AD一般特征為早期內側顳葉萎縮，而彌漫性路易體病(diffuse Lewy body disease, DLBD)則沒有這一特征。需要注意的是，這種特殊的影像學區別只適用于疾病的早期階段，當疾病繼續進展，則需要用多巴胺轉運蛋白成像區分DLBD與AD[9]。前顳葉的局灶性萎縮可以在海馬、海馬回和杏仁核的雙側看到tau蛋白突變型微管相關蛋白的減少；行為變異額顳葉癡呆(frontotemporal dementia, FTD)也可能顯示雙側顳中期萎縮，與AD有相似之處。因此，診斷需要結合臨床表現。

總的來說，目前針對老年癡呆癥的研究效果不盡如人意，投資回報微乎其微，這迫使我們去探索新的研究途徑，以及因人而異的個體化治療方案。

1 AD的臨床分型和發病機制

AD臨床上分為早發型AD(<65歲，也稱為家族型AD，familial AD，FAD)和晚發型或散發型AD(>65歲,sporadic AD，SAD)，細胞外Aβ斑塊和細胞內NFT是兩個關鍵的生化特征。在AD患者中，APP被α和γ分泌酶依次切斷并轉化為血液中循環進入細胞的不溶性產物[10]。Tau蛋白的非典型超磷酸化、微管相關蛋白支持的細胞骨架結構和調節功能障礙導致NFTs形成，從而導致蛋白激酶的激活和細胞凋亡[11]。目前認為，Aβ-APP、第1號染色體上的PS1和第21號染色體上的PS2基因都與FAD相關[12]。蛋白質、葡萄糖、膽固醇的異常代謝，以及泛素蛋白酶通路中蛋白質抑制失敗觸發細胞凋亡，并增加NFT形成。神經節苷脂代謝能力的不足促使APP前體轉化為有毒的不溶性Aβ，tau蛋白的異常合成導致糖代謝異常以及細胞因子、活性氧和神經系統炎性反應的增加，很顯然，大腦和其他系統一樣擁有免疫防御能力[12]。膜攻擊復合物的產生上調了復雜的防御蛋白表達和調節作用，形成淀粉樣蛋白。它可以引起炎性反應、tau蛋白的磷酸化、氧化應激、鈣平衡變化、突觸消失、膽堿能功能障礙等，其他神經遞質如5-羥色胺和去甲腎上腺素的干擾均導致神經細胞凋亡[12]。

2 AD的臨床表現

由于沒有被普遍接受的生物學、放射學或病理學標記物，AD的診斷及其病因分析存在很大爭議。患者在一天中出現癥狀的先后順序及其變化過程非常重要，認知記憶、行為相關癥狀、遺忘性發作的特征、視覺空間問題以及日常生活有關的異常情況，這些病史都應該詳細描述。

值得注意的是，急性非遺忘性起病、年齡<40歲、進展迅速的患者并不少見[13]，因此，其病理學依據不能作為診斷的明確指標。患者通常重復提問、忘記預約或轉達的信息、忘記最近閱讀的內容、詞匯查找和命名困難、視覺空間方向迷失導致迷路、對后來熟悉的環境感到陌生、使用熟悉的物體變得困難等，這些行為的變化可視為疾病進展。抑郁、冷漠、睡眠障礙和食欲不振等癥狀也不罕見，患者亦可表現出焦慮、偏執、妄想、幻視和錯誤認定等癥狀，晚期還會出現性抑制和社會不當行為[13]。

3 AD量化工具的進展

大部分量化工具缺乏敏感性和特異性，導致診斷時間的延滯。大多數治療方案只有在早期、聯合多學科才有效。嘴側癡呆改變了額葉皮質下回路，尾側癡呆在早期階段不會發生這類改變，因此，默認模式網絡在參與這兩種情況時表現出不同的模式。研究者分析了這兩組疾病的靜息運動閾值(RMT)、中樞運動傳導(CMCT)和沉默時間(SP)；大部分AD患者顯示RMT降低，但在FTD患者中CMCT相對正常[14]；兩組的SP均有顯著降低，說明皮質興奮性增加、抑制減少[14]。這可能意味著神經遞質存在早期變化，特別是γ-氨基丁酸(GABA)和乙酰膽堿(ACh)，如進行大規模篩查，這兩種物質可能作為AD患者的生物標記物，將成為GABA激動劑等新的治療選擇[14]。

另有一項針對這兩組患者自主功能參與情況的研究，其原理與中樞自主神經系統的退行性過程有關，因為在AD中耗竭的ACh在自主神經系統中很重要。研究發現AD和FTD患者都有交感神經的支配，但僅在AD中發現副交感神經抑制，這一觀察結果可能成為區分這兩種疾病的早期標志，也可解釋突然不明原因死亡等[15]。

除此之外，在試圖尋找價格便宜的生物標志時，研究者還對FTD和AD這兩種類型癡呆患者的皮質進行了長循環反射(LLR2)的研究。在FTD組中一直觀察到LLR2的缺失，而AD沒有[16]，分析原因可是由于額葉皮質下回路的分解，這可能成為早期區分FTD和AD的生物標志物[17]。

一項對平衡和步伐在這兩類癡呆中的差異性研究發現，FTD和AD在單一和雙重任務中均有平衡和步態缺陷[17]，雙重任務測試有助于發現這些領域的細微異常。另外，有研究還描述了一個獨特現象——鏡像失認癥，即將自己誤認為另一個人。

一項關于農村地區AD的研究比較了視覺量化腦電圖(EEG)和總體腦電圖評分(GTES)，發現癡呆嚴重程度和全腦灰質體積之間存在顯著相關性，但與GTES的比例和體積評分相關性不顯著[18]。

4 AD評估系統

臨床簡易心理狀態評估、時鐘繪圖測試、功能活動問卷和老年抑郁量表通常用于評估神經心理學狀態及相關問題。有報道海馬和全腦體積評估的系列評估與臨床的惡性程度相關，研究者可用此參數評估對治療的反應。磁共振成像(MRI)和正電子發射斷層掃描(PET)可以顯示大腦的變化，但因缺乏縱向數據且成本過高，使之無法常規使用與普及。腦脊液中Aβ和tau蛋白的含量在其他神經退行性疾病中也是不正常的，因此缺乏特異性。但是，血液和血漿中的蛋白質組學研究可能會有所幫助。

5 可供選擇的治療方案

目前可用的治療方法只能在一定時期內改善癥狀，但不能改變疾病的進程，在很少數的情況下，能出現日常生活、行為和全身功能的改善。常用藥物有乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑、丁酰膽堿酯酶(ChE)抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)抑制劑。在轉基因動物中，嘗試了針對β-淀粉樣蛋白疫苗以及β和γ分泌酶抑制劑，但均未得到理想的結果[19]。如無感染、疼痛、便秘、骨折和藥物成癮等情況，可用非典型的精神安定藥、抗驚厥藥和苯二氮卓類藥物來治療躁動、抑郁和焦慮癥；加蘭他敏可以通過抑制ChE誘導Ach的釋放，刺激AchR，可用于輕度AD；卡巴拉汀抑制AchE和丁酰膽堿酯酶，可用于輕度患者；多奈哌齊試驗未能證明其有效性[20]；美金剛胺是一種非競爭性的NMDA受體拮抗劑，能夠減少Aβ的產生，降低tau蛋白的過度磷酸化和改善突觸功能障礙；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療抑郁癥；苯二氮卓類藥物治療焦慮癥；精神安定藥治療攻擊行為。

6 干細胞在AD治療中的作用

干細胞具有神經發育能力，用于AD治療研究的有神經干細胞、間充質干細胞、胚胎干細胞和誘導多能干細胞4種不同類型的干細胞。其中，神經干細胞表現出對各種神經細胞的自我更新和分化，并有可能成為潛在的治療選擇[21]。對部分患者的血漿置換研究發現血漿中Aβ1- 42水平降低，腦脊液中Aβ1- 42水平升高，雖然他們仍存在行為問題，但記憶和語言等認知功能顯示出持續改善。

7 AD的預防

AD疫苗尚未研發成功。睡眠呼吸障礙、腦外傷、腦血管意外等可引起AD的病理學改變，應避免藥物濫用和久坐等不良生活方式，鼓勵身心的交流活動，多食用富含神經保護性抗氧化劑的食物，避免使用人造增味劑。慢波睡眠與代謝廢物清除有關，會增加淀粉樣蛋白的積累[34]，因此，要保持良好的睡眠習慣。但無論如何，預防AD的最終方法尚未可知。

8 結論

AD患者隨著社會預期壽命的增加而增加。迄今還沒有確切的預防方法，尚無有效的早期診斷工具和治療選擇，通過教育照護者疾病相關的癥狀學知識、區分藥物和非藥物癥狀等方式，可能減輕他們的負擔。可用的神經影像技術和神經心理學評估工具仍證據不明確，因此大多數患者在確診時已屬中度至重度。明確的幾種神經病理學靶點藥物試驗結果并不令人滿意。因此，當前我們迫切需要用于早期診斷的操作簡單、獲取容易、靈敏性高的多模式生物標志物，以及有效的疾病修飾藥物(靶向正確的病理機制)。因此，無論是診斷或是治療，我們都需要全新的突破。

參考文獻：

[1] Pistollato F, Ohayon EL, Lam A,etal. Alzheimer disease research in the 21st century: Past and current failures, new perspectives and funding priorities[J]. Oncotarget, 2016, 7: 38999- 39016.

[2] Chaney A, Bauer M, Bochicchio D,etal. Longitudinal investigation of neuroinflammation and metabolite profiles in the APPswe ×PS1Δe9 transgenic mouse model of Alzheimer’s disease[J]. Neurochemistry, 2017. 10.1111/jnc.14251.

[3] Stancu IC, Vasconcelos B, Terwel D,etal. Models of β-amyloid induced Tau-pathology: the long and “folded” road to understand the mechanism[J]. Mol Neurodegeneration, 2014, 9:51.doi:10.1186/1750- 1326- 9- 51.

[4] Lautner R, Insel PS, Skillb?ck T,etal. Preclinical effects of APOE, ε4 on cerebrospinal fluid Aβ42 concentrations[J]. Alzheimers Res Ther, 2017, 9:87.doi:10.1186/s13195- 017- 0313- 3.

[5] Gentier RJ, van Leeuwen FW. Misframed ubiquitin and impaired protein quality control: an early event in Alzheimer’s disease[J]. Front Mol Neurosci, 2015, 8:47.doi:10.3389/fnmol.2015.00047.

[6] Yegambaram M, Manivannan B, Beach TG,etal. Role of environmental contaminants in the etiology of Alzheimer’s disease: A review [J]. Curr Alzheimer Res, 2015, 12: 116- 146.

[7] Harper L, Barkhof F, Scheltens P,etal. An algorithmic approach to structural imaging in dementia.[J]. J Neurol Neurosurg Psych, 2014, 85:692- 698.

[8] Carrillo MC, Sanders CA, Katz RG. Maximizing the Alzheimer’s disease neuroimaging initiative II[J]. Alzheimers Dementia, 2009, 5:271- 275.

[9] Bugiani O, Murrell JR, Giaccone G,etal. Frontotem-poral dementia and corticobasal degeneration in a family with a P301S mutation in tau.[J]. J Neuropathol Exper Neurol, 1999, 58:667- 677.

[10] Jean-Louis T, Rockwell P, Figueiredo-Pereira ME. Prostaglandin J2 promotes O-GlcNAcylation raising APP processing by α and β-secretases: relevance to Alzheimer’s disease[J]. Neurobiol Aging, 2017, 62:130- 145.

[11] Jan AT, Azam M, Rahman S,etal. Perspective insights into disease progression, diagnostics, and therapeutic approaches in Alzheimer’s disease: a judicious update.[J]. Front Aging Neurosci, 2017, 9:356.doi:10.3389/fnagi.2017.00356.

[12] Ryan NS, Rossor MN. Correlating familial Alzheimer’s disease gene mutations with clinical phenotype[J]. Biomarkers Med, 2010, 4:99- 112.

[13] Chandra SR, Pai AR, Wahatule R,etal. Syndromes of rapidly progressive cognitive decline-our experience[J]. J Neurosci Rural Pract, 2017, 8:66- 71.

[14] Gregor IT, Chandra SR, Nagaraju BC. Transcranial magnetic stimulation in patients with early cortical dementia: A pilot study[J]. Ann Indian Acad Neurol, 2013, 16:619- 622.

[15] Issac TG, Chandra SR, Gupta N,etal. Autonomic dysfunction: A comparative study of patients with Alzheimer’s and frontotemporal dementia- A pilot study.[J]. J Neurosci Rural Pract, 2017, 8:84- 88.

[16] Chandra SR, Isaac TG, Mane M,etal. Long loop reflex 2 in patients with cortical dementias: a pilot study[J]. Indian J Psychol Med, 2017, 39:164- 168.

[17] Velayutham S, Chandra S, Bharath S,etal. Quantitative balance and gait measurement in patients with frontotemporal dementia and Alzheimer diseases: a pilot study[J]. Indian J Psychol Med, 2017, 39:176- 182.

[18] Kumar R, Chandra S, Kulkarni G,etal. Use of Jonkman score for visual quantification of electroencephalography as a tool to assess disease severity in cortical dementias:[J]. Indian J Psychol Med, 2017, 39:122- 130.

[19] Hock C, Konietzko U, Papassotiropoulos A,etal. Generation of antibodies specific for beta-amyloid by vaccination of patients with Alzheimer disease[J]. Nat Med, 2002, 8:1270- 1275.

[20] Lee HJ, Lee JK, Lee H,etal. The therapeutic potential of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells in Alzheimer’s disease[J]. Neurosci Lett, 2010, 481:30- 35.

[21] Boada M, Anaya F, Ortiz P,etal. Efficacy and safety of plasma exchange with 5% albumin to modify cerebrospinal fluid and plasma amyloid-β concentrations and cognition outcomes in Alzheimer’s disease patients: a multicenter, randomized, controlled clinical trial[J]. J Alzheimers Dis, 2016, 56:129- 143.

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生氣與過勞是誘發心臟病發作主因

據美國WebMD醫學新聞網(2016- 10- 14)報道，最新研究指出，極度生氣與過度身體疲勞會誘發某些人第一次的心臟病發作。

在這篇針對12 000多例所做的研究中，激烈的動作與強烈的情緒似乎都會讓患者之后1 h內心臟病發作的概率加倍；當人們同時心煩意亂與非常努力時，風險更可能增加約3倍。

美國心臟協會發言人Barry Jacobs認為，這證明了極度憤怒對患者本人或是對其他人都不是一件好事。

他指出，依生物學來看，強烈的情緒或動作會讓血壓與心跳上升，造成血管收縮，接著可能會造成阻塞動脈的血塊破裂，阻斷流向心臟的血流，促使心臟病發作。

然而，研究人員認為，人們每天都會面對生氣或過勞這類“外部誘發因素”，但不一定會死于心臟病發作，因此，可能是這些誘發因素只對有動脈硬塊的人才會有作用。

過勞的研究結果并未否定規律運動的重要性，大家都知道運動有許多長期的健康益處，包括降低心臟病的風險。但專家建議，不管是情緒上或是身體上都應該避免“極度”。

研究結果刊登在2016- 10- 11《循環》。

阿爾茨海默病專題