腸道菌群是高血壓干預的新靶點

金 華

(甘肅中醫藥大學， 甘肅 蘭州 730020)

人體的健康既受自身基因調控，還受體內共生細菌的影響。人體一方面選擇性地允許某些微生物定植于腸道，并為其提供適宜的生存環境；另一方面， 腸道微生物及其代謝產物參與人體的多種生理功能。研究人體腸道菌群的結構、功能及其代謝規律對現代慢性病防控有著重要意義。腸道菌群，可能是高血壓干預的新靶點。

1 高血壓控制中的難點與困惑

高血壓既是多種復雜因素共同導致的臨床綜合征，也是心腦血管疾病發生發展的主要及共同誘因和原因。現階段針對高血壓發病機制的研究主要圍繞總外周血管阻力增高展開，原因在于其血流動力學特征主要是總外周血管阻力相對或絕對增高，這可解釋血壓的短期調節，但不能充分解釋血壓的長期調節異常。目前針對高血壓的聯合用藥策略，實則是從不同角度阻斷或遏制高血壓的發生機制，這既反映出高血壓的復雜性，也是一種無奈的選擇。

盡管遺傳因素很重要，但高血壓在很大程度上與不健康的生活方式相關，然而，治療性生活方式的改善如何獲益？僅關注高血壓，忽視導致高血壓的諸多危險因素及人體整體架構下各元件的聯系與相互影響，則難以在高血壓的病因學和臨床控制方面取得突破，現行高血壓的綜合防治措施是否還存在盲區？而不健康的生活方式或者是各種代謝性危險因素似乎總與“胃腸道”有關，是否更應該予以關注；此外，近年各級心血管中樞對血壓的調控研究有了新的進展，部分闡明了調節血壓的通路及參與的遞質與受體，但也缺乏系統性和整體性。人類需要重新思考健康與疾病的內涵，分析評估自身生活方式的變化對健康的影響。

2 腸道菌群概述

2.1 腸道菌群的分布構成

人體體表及體內存在著大量的共生菌群，其中腸道菌群主要寄居在結腸和遠端小腸。在適應胃腸道生存環境后，微生物與宿主、環境共同構成了人體最龐大的微生態系統——胃腸道微生態系統。腸漿中豐富營養為細菌生存提供了理想環境。人類腸道菌群包含1013～ 1014個微生物，其數量是人體細胞的10倍；人體基因組大致有2.3×104個基因，而腸道菌群基因組大概有 3.3 ×106個基因，150倍于人體基因組。腸道細菌主要是厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌組成，其中專性厭氧菌占99%以上，而雙歧桿菌和乳桿菌占細菌總數的90%以上。腸道微生物菌群以群落方式共生于小生境中，存在不同類型的生態學相互作用，很多特性是基于整個群落環境及個體間的相互作用而影響的。

2.2 腸道菌群與機體能量平衡

人體正常腸道菌群已被視為宿主生存所必需的“生理器官”，其組成具有宿主特異性，并隨宿主內外環境的變化而變化，且充分參與宿主生理、生化、病理和藥理的整個過程及能量的提取與儲存。腸道菌群既能影響宿主食物代謝和消化道功能與結構，也能在此過程中產生生物活性代謝分子而發揮效應。人體代謝所需要的35%以上酶類就是由正常微生物群合成并發揮重要作用。腸道細菌的代謝功能主要是編碼大量的糖苷水解酶，發酵食物中不能被消化的多糖，并轉化為單糖和短鏈脂肪酸(SCFAs)。

3 腸道菌群對高血壓危險因素的影響

高血壓各種危險因素與高血壓自身的發病機制類似，是由宿主遺傳因素和環境因素共同參與，而腸道菌群發揮著不可忽視的作用，實際上，腸道菌群與心血管疾病之間的關系研究已成為熱點[1]。

3.1 腸道菌群與糖脂代謝

血糖、血脂代謝異常是公認的導致動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險因素。糖脂異常與腸道菌群結構變化相互影響。高脂飲食可使易肥胖鼠中腸桿菌增多，且伴隨慢性低度炎性反應；進一步研究發現高脂飲食能顯著改變小鼠腸道菌群的結構，并造成肝臟三酰甘油和血漿脂質沉積，而這種變化與梭菌綱菌群XIVa相關[2]。攝入過多飽和脂肪酸不但改變腸道菌群構成，而且損傷腸黏膜屏障，引起內毒素入血[3]。腸道菌群也會影響糖脂代謝。腸道菌群能通過產生膽固醇氧化酶、抑制肝脂肪合成酶的活性、調節膽固醇的重分布、影響膽鹽的肝腸循環等方式發揮調節血脂作用。血脂水平與厚壁菌門有著密切關系，調整腸道菌群有利于控制體質量，改善三酰甘油和高密度脂蛋白，且不受宿主年齡、性別和遺傳因素的影響[4]。事實上，腸道菌群還可以通過調節宿主基因的表達來防止體內膽固醇的流失[5]。有關糖脂代謝異常的機體，腸道菌群的改變是其發病的原因還是結果，目前尚無定論，一些結果也不完全一致，有待深入研究，但二者的相關性對疾病控制的啟發毋庸置疑。

3.2 腸道菌群與肥胖

控制超重和肥胖是預防高血壓的重要途徑。腸道菌群與肥胖相關，是動物肥胖發生的重要條件之一，肥胖也會影響腸道菌群的多樣性。膳食脂肪和腸道菌群相互作用決定小鼠飲食性肥胖[6]。事實上，高脂高糖飲食不但使孕鼠的腸道菌群結構發生變化，進而也使其子代肥胖的可能性增加[7]。腸道菌群誘發的“代謝性內毒素血癥”能誘導肥胖患者體內長期處于低水平全身性炎性反應狀態；腸道內脂多糖(LPS)是炎性反應與代謝綜合征間的關鍵環節，啟動信號級聯反應[8]。腸道菌群酵解生成的SCFAs可通過調節胃腸激素(PYY和GLP- 1)的釋放，抑制攝食并且能夠防止飲食誘導的肥胖。肥胖者及體型正常者對比發現低腸道菌群基因數量與肥胖者嚴重的代謝異常相關，且高腸道菌群基因數量與肥胖者良性表型相關[9]。肥胖個體的腸道菌群譜發生了不同的變化，若將肥胖大鼠腸道的高比值厚壁菌與擬桿菌移植給無菌小鼠，可成功地復制出肥胖表型，并能鑒定出 3 種“胖菌”——顫桿菌和梭菌屬14a 簇及4 簇[10]。 這項結果給未來的臨床干預提供了方向。

3.3 腸道菌群與動脈粥樣硬化

糖脂代謝異常、肥胖與動脈粥樣硬化密切相關，作為代謝性因素的尿酸也是心血管疾病的一個獨立危險因素，高尿酸血癥(HUA)與糖脂代謝在遺傳學上可能有一定的聯系，并在動脈粥樣硬化的形成發展中有協同影響；且通過與前述危險因素相互作用或單獨作用可引起高血壓的發生。痛風患者體內腸道菌群組分的明顯變化也為此提供了證據[11]。氧化三甲胺(TMAO)水平升高被認為是動脈粥樣硬化發生及發展的新型危險因子，而TMAO 的形成過程依賴于腸道菌群[12]。腸道菌群產生的三甲胺(TMA) 在肝臟氧化生成TMAO，其可增加心血管疾病的風險從而促進動脈粥樣硬化病變發展。事實上，動脈粥樣硬化患者腸道菌群存在變化，體內柯林斯菌屬含量上調, 羅氏菌屬含量下調[13]。

腸道菌群是以直接或間接方式參與到動脈粥樣硬化這一高血壓危險因素的整個病理過程的，其通過能量吸收、引起慢性低度炎性反應、調節膽堿代謝等途徑影響動脈粥樣硬化的形成和發展。

4 腸道菌群與生物鐘紊亂

生物鐘是生物在進化中為適應生存環境周而復始的變化而形成的機體固有節律。血壓波動有明顯的生物節律性，主要有短期波動、24 h節律(晝夜節律)以及周、月、年波動等表現。晝夜節律是生物界最普遍的生物鐘節律，血壓夜間低，清晨4∶00～5∶00上升，早晨6∶00～8∶00基本上達到最高峰，之后逐漸下降，下午16∶00～18∶00出現小高峰，其后又逐漸下降，夜間2∶00～3∶00處于低谷，即呈“雙峰一谷”近日節律。分子生物鐘在血壓調節中有重要作用。生物鐘包括中樞生物鐘和外周生物鐘,中樞生物鐘位于下丘腦視交叉上核(SCN)，SCN 在心血管活動(包括血壓、心率等)的晝夜節律調節中起主導作用，為晝夜節律的主要起搏點。腸道菌群失調與腸黏膜屏障通透性增強有關[14]，而腸黏膜屏障的通透性受中樞生物鐘的調節。無論是基因突變方法制備的中樞生物鐘基因缺失模型小鼠，還是改變環境所制備的生物鐘紊亂模型小鼠，均可出現腸上皮屏障損傷，通透性增強，腸黏膜屏障破壞，從而加重內毒素血癥[15]。腸道菌群的失調與生物鐘紊亂有著密切關系，這種失調與紊亂影響著血壓的正常調節，生物鐘對腸道菌群的調控是當前的研究熱點之一。

5 腸道菌群與中樞血壓調控

調節心血管活動的中樞廣泛分布于從脊髓到大腦皮層的各個水平，中樞神經系統(CNS)對高血壓的發生、發展起重要的作用。腦-腸軸是中樞神經系統與胃腸道功能相互作用的雙向調節軸，其功能的正常發揮是腸道菌群維持穩定的條件，同樣，腸道菌群也能影響神經系統發育和功能，兩者協同發揮調節作用，又稱為“菌群-腸-腦”軸。腸道菌群可通過多種方式影響到中樞系統。單純的腸道菌群的改變就能引起小鼠大腦海馬腦源性神經營養因子(BDNF)的變化[16]；腸道共生菌能促進包括5-羥色胺和γ-氨基丁酸等神經活性分子通過血液，到達CNS并對其產生影響[17]。菌群釋放的化學信號還可順著迷走神經傳遞，從消化系統直達腦底，對中樞神經系統產生作用[18]。菌群代謝產物SCFAs作為信使物質通過血液循環到大腦，幫助小膠質細胞快速應對炎性反應，而小膠質細胞具有修復受損腦組織的特殊功能；SCFAs本身還有調節腸內分泌細胞分泌5-羥色胺的功能。進一步研究還說明，腸道微生物群通過對兩個主要的SCFAs受體——嗅覺受體78(Olfr78)和Gpr41起作用，可能在調控血壓方面起到重要作用[19]。

研究表明, 腸道菌群參與腦發育、應激反應、情緒和認知功能等中樞神經系統活動的調控，腸道菌群、胃腸道和腦這3者間的密切信息交流，對高血壓危險因素有了更新的認識。

6 腸道菌群參與高血壓控制的初步探索

高血壓的干預首先通過運動、合理膳食等來改善生活方式。運動可以調整或增加腸道菌群多樣性[20]，而腸道菌群多樣性的增加對于維持腸道生態系統的穩定和功能十分重要。飲食與腸道菌群的種類、豐度和組成息息相關。地中海膳食能夠增加腸道擬桿菌門、厚壁菌門(鏈球菌屬、乳桿菌屬)和雙歧桿菌數量，減少厚壁菌門中梭菌屬數量[21]，促進益生菌增殖，抑制脂肪生成，改善胰島素抵抗和慢性炎性反應。補充脂肪酸可以減少飲食誘導肥胖小鼠體質量，調節腸道菌群[22]?，F已發現了多種具有降血壓作用的乳酸菌，從傳統的發酵乳制品獲得瑞士乳桿菌株(Lactobacillushelveticus)具有很好血管緊張素轉換酶抑制活性和降壓作用[23]。副干酪乳桿菌NTU 101發酵產品(NTU101F)不但降壓，還可以發揮大腦中的神經保護作用，減輕高血壓引起的血管性癡呆[24]。

微生物是人類生存的必要條件，參與并影響著人的生命活動，同時對人類的生物性狀進行著選擇，而人的生命活動也對進入人體的微生物進行著選擇；疾病的發生是由于微生態鏈或平衡被打破所致。從這個意義上說，作為病理狀態的高血壓患者，其體內腸道微生態系統與正常個體之間可能存在某種差異，因為高血壓狀態可能會影響體內微觀生態，微觀生態也會單獨或與某些因素共同影響血壓；高血壓有明顯的遺傳傾向，這種遺傳傾向可能會使子代個體體內菌群有別于其他個體，并在未來與其他因素相互影響而導致血壓升高。人體腸道內有益菌的種類和豐度，在一定程度上可以反映出人體的健康狀態。探索進行以腸道菌群結構重建為基礎的高血壓微生態治療，不失為控制高血壓及其并發癥的一個潛在方向和靶點。

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咖啡因、心跳不規律與心力衰竭

據美國WebMD醫學新聞網(2016- 10- 24)報道，與一般認知不同，巴西的小型研究結果提示，咖啡似乎不會增加心力衰竭患者心律不規律的風險。

主導研究人員、Rio Grande do Sul聯邦大學心臟科的Luis Rohde博士認為，他們的研究資料顯示，大多數心臟病患者喝了適量的富含咖啡因飲料沒有重大的風險。

Rohde博士指出，富含咖啡因的飲料長期被懷疑造成許多心臟相關的癥狀，如心悸或心律太快或心律不規律。

研究團隊發現，咖啡因與心律異常在短期內沒有相關性，事實上，他們的研究結果挑戰了心臟病和有心律不齊風險的患者應該避免或限制攝取咖啡因的這個觀念。

但研究人員認為，這項研究沒有觀察長期使用咖啡因，以及其對心律不齊心力衰竭患者的影響。

這篇研究刊登在2016- 10- 17《JAMA內科學》。