類風濕關節炎合并ANCA相關性血管炎5例臨床特點分析

汪海玥，谷慧敏，楊云嬌，李 菁*

(1.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 風濕免疫科 教育部風濕免疫病學重點實驗室, 北京 100032； 2.煙臺市中醫醫院 風濕免疫科, 山東 煙臺 264013； 3.河南中醫藥大學第二附屬醫院 風濕免疫科, 河南 鄭州 450002)

ANCA相關性血管炎(ANCA-associated vasculitis, AAV)是一組主要累及小血管的寡免疫復合物性壞死性血管炎，可分為肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)、嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)，均與抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytopl-asm antibody, ANCA)密切相關。一般認為AAV很少與其他免疫介導的疾病合并出現，目前已發現可以與AAV合并出現的疾病包括抗腎小球基底膜病、硬皮病、系統性紅斑狼瘡和膜性腎病等[1]，而與類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)合并的情況僅國外有少量病例報道[2- 3]。本研究擬對北京協和醫院RA合并AAV患者的臨床特點進行分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

5例均為北京協和醫院2003年1月至2015年7月收治的RA合并AAV患者。入選病例均為漢族，均經過腎臟活檢病理確診，沒有應用丙基硫氧嘧啶和抗腫瘤壞死因子抑制劑，否認RA長期服藥治療史(包括非甾體抗炎藥物)，入院后查體及化驗除外高血壓、糖尿病等慢性疾病。

1.2 方法

1.2.1 入選標準:AAV診斷依據2012年修訂的CHCC分類標準[4]：AAV為主要累及小血管，幾乎沒有免疫復合物沉積的多動脈炎，與MPO-ANCA和PR3-ANCA密切相關；GPA是常累及上下呼吸道的肉芽腫性血管炎，包括中小血管，常致出血性肺泡炎和腎小球腎炎，眼部血管炎也常見；EGPA與GPA相比，主要特點為大量嗜酸性粒細胞浸潤及哮喘癥狀，當腎臟受累時ANCA陽性率高；MPA為累及小動脈及中動脈的多動脈炎，腎小球腎炎及出血性肺泡炎常見，不出現肉芽腫性炎。

RA診斷依據1987年美國風濕病學會分類標準[5]：1)晨僵(≥6周)；2)3個及以上關節區的關節炎(≥6周)；3)手關節炎(≥6周)；4)對稱性關節炎(≥6周)；5)類風濕結節；6)血清類風濕因子陽性；7)放射學改變(骨侵蝕或肯定的關節局限性脫鈣或明顯脫鈣)；以上7條符合4條及以上者診為RA。關節功能評分根據1992年Arthritis Rheum方法評為1～4級；X線分期根據1949年Steinbrocker法分為Ⅰ～Ⅳ期。

1.2.2 研究內容：分析包括全身癥狀、皮膚、眼、耳鼻喉、呼吸系統、心血管系統、消化系統、腎臟和神經系統等共22項癥狀，體征的發生率，血白細胞、血小板、血紅蛋白、白蛋白、肌酐、血沉和C反應蛋白等實驗室指標的水平。

1.3 統計學分析

應用SPSS17.0軟件進行統計處理。由于樣本量較小,不符合正態分布，計量資料用中位數(最小值～最大值)表示，計數資料用頻數(百分數)表示。

2 結果

2.1 一般情況

5例患者中男性2例(40%)，女性3例(60%)。RA的中位發病年齡33歲(6～78)歲；AAV的中位發病年齡48(27～80)歲；AAV的發病均晚于RA發病，中位時間5(2～42)年。RA的中位病程60(24～504)個月，AAV的中位病程3(0.5～14)個月。5例AAV均分類診斷為MPA。

2.2 AAV臨床表現

5例患者中體質量下降(≥2 kg)2例(40%)；聽力喪失1例(20%)；視力模糊1例(20%)；持續咳嗽1例(20%)，呼吸困難1例(20%)，咯血并有放射學證實為肺泡出血1例(20%)，胸腔積液1例(20%)，其他肺內浸潤影2例(40%)；高血壓(舒張壓>95 mmHg)2例(40%)，血肌酐升高5例(100%)，尿蛋白(>1+/0.2 g/24 h)4例(80%)，血尿(>1+/10RBC/HPF)3例(60%)。

ANCA檢測：ANCA-IIF法p-ANCA(+)4例(80%)，c-ANCA(+)1例(20%)；ANCA-ELISA法5例(100%)均為MPO-ANCA(+)。5例患者(100%)腎活檢均表現為球性硬化、纖維性新月體、間質纖維化及單核細胞浸潤。

結合以上臨床表現，5例患者均分類診斷為顯微鏡下多血管炎(MPA)。

2.3 RA臨床表現

5例患者的關節功能分級：1級1例(20%)，2級2例(40%)，3級2例(40%)。2例患者(40%)RF(+)，3例(60%)抗環瓜氨酸蛋白(CCP)抗體(+)。雙手X線分期：Ⅰ期1例(20%)，Ⅱ期1例(20%)，Ⅲ期1例(20%)。均可明確診斷為類風濕關節炎(RA)。

2.4 實驗室檢查

2.4.1 常規指標：血白細胞8.13(7.29～10.17)×109/L，血小板328(100～464)×109/L，血紅蛋白80(62～119)g/L，白蛋白37(19～45)g/L，肌酐471(147～1 132)μmol/L。

2.4.2 炎性反應指標：血沉55(11～140)mm/h，超敏C反應蛋白3.16(1.59～72.26)mg/L。

3 討論

RA合并AAV作為一種少見的臨床表現，尤其在出現腎臟受累時易被誤認為類風濕血管炎腎損害。RA的腎臟受累多見淀粉樣變、膜性腎病、系膜增殖性腎小球腎炎以及藥物性腎損害[6]，與AAV特征的節段壞死、新月體形成、寡免疫復合物沉積不同，提示在RA出現腎損害時需行腎活檢以明確病因。此外，當出現肺泡出血時需注意合并AAV可能。本研究中的5例患者AAV發病均晚于RA，其原因尚不明確，有研究認為ANCA的產生是由于RA關節腔中中性粒細胞破壞滑膜所致，因為在關節炎滑液中檢出以髓過氧化物酶為底物的抗中性粒細胞胞漿抗體(MPO-ANCA)[7]。關于RA合并AAV的發病機制，較多研究集中于PTPN22基因和CTLA- 4基因多態性與GPA和RA的關系。一篇Meta分析[8]薈萃闡述了上述基因對GPA和RA共患易感的影響。CTLA- 4基因的rs3087243和rs231735位點與GPA和RA共同相關，其中rs231735與CTLA- 4基因的另一個位點rs231775關聯，rs3087243則影響CTLA-4基因mRNA的穩定性，而與rs231775不關聯，提示CTLA- 4基因在GPA和RA發病風險方面有多重作用。PTPN22基因的rs2476601位點變異導致620密碼子的精氨酸突變成色氨酸，增加了淋巴細胞高反應性，從而增加了疾病的發生。該研究說明了GPA和RA有共同的遺傳背景，并通過GPA患者后代RA發病率增高加以證實。在另一篇報道中指出，子宮球蛋白作為一種具有抗炎特性的多功能蛋白，NF-κB作為具有廣泛調節免疫應答基因的轉錄因子，二者參與了血管炎和RA共患易感的遺傳表達[9]。來自日本的研究發現HLA-DRB1*09∶01與MPA、MPO-ANCA陽性的AAV、RA及其他自身免疫病密切相關[10]。

綜上所述，RA與AAV可能具有共患易感的遺傳基礎，在RA患者出現腎、肺和耳鼻喉等多系統損害時需警惕合并AAV的可能，檢測ANCA、對應系統的影像學和病理活檢有助于明確診斷。合并AAV的患者應根據血管炎活動程度評估制定進一步的治療方案，以免造成血管炎相關的不可逆損傷。