中樞神經(jīng)系統(tǒng)中淋巴管及淋巴循環(huán)的研究進(jìn)展

郭曉鵬，幸 兵

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科， 北京 100730)

淋巴系統(tǒng)由淋巴管、淋巴組織及淋巴器官組成，可協(xié)助機(jī)體轉(zhuǎn)運(yùn)組織代謝廢物及大分子物質(zhì)，并在免疫應(yīng)答及免疫監(jiān)視過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是否存在淋巴循環(huán)及淋巴管一直是困擾科學(xué)界的難題[2]。傳統(tǒng)解剖學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不存在襯附內(nèi)皮細(xì)胞的淋巴管，因此也不存在經(jīng)典的淋巴循環(huán)[3]。腦內(nèi)代謝產(chǎn)物首先排入腦脊液，后通過(guò)蛛網(wǎng)膜顆粒進(jìn)入靜脈竇血液中，以此形式完成類(lèi)似淋巴循環(huán)的功能[4]。近年來(lái)，隨著血管周?chē)g隙、頸深部淋巴結(jié)、鼻黏膜淋巴管及神經(jīng)周?chē)馨凸艿妊芯康倪M(jìn)一步深入，關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴循環(huán)及淋巴管的認(rèn)識(shí)逐漸深入及完整[4-6]。

1 關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴管及淋巴循環(huán)的早期探索

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不存在襯附內(nèi)皮的淋巴管

淋巴管道在人體皮膚及內(nèi)臟器官中廣泛分布。毛細(xì)淋巴管以盲端起始于組織間隙內(nèi)，多與靜脈伴行，進(jìn)而匯集成為各級(jí)淋巴管網(wǎng)并最終匯集成為淋巴導(dǎo)管，經(jīng)腔靜脈進(jìn)入血液循環(huán)。淋巴管壁構(gòu)造與毛細(xì)血管類(lèi)似，主要由淋巴內(nèi)皮細(xì)胞和少量結(jié)締組織構(gòu)成；淋巴管道的管壁通透性相對(duì)較大，可收集組織間隙中的大分子物質(zhì)及組織液。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)解剖學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)典型襯附有淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的淋巴管，但關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中淋巴管道的功能性探索為淋巴管的存在提供了間接證據(jù)。1869年發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)注射的示蹤劑可出現(xiàn)于顱外淋巴系統(tǒng)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腦神經(jīng)根及脊神經(jīng)根周?chē)闹刖W(wǎng)膜間隙是蛛網(wǎng)膜下腔中示蹤劑進(jìn)入顱外淋巴系統(tǒng)的通道。

1.2 淋巴循環(huán)的可能途徑

淋巴循環(huán)并非真正的“循環(huán)”，實(shí)為淋巴液由外周組織向中心靜脈的單向流動(dòng)。關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的淋巴循環(huán)有多種假說(shuō)，較為流行的假說(shuō)包括“腦實(shí)質(zhì)-組織間隙液-腦脊液-蛛網(wǎng)膜顆粒途徑”、“神經(jīng)周?chē)馨凸芡緩健奔啊傲馨凸芮傲馨拖到y(tǒng)途徑”等[4,7]。

2 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴管及淋巴循環(huán)的重新認(rèn)識(shí)

2015年發(fā)表的兩篇關(guān)于腦膜淋巴管結(jié)構(gòu)及功能的研究[5-6]，使得科研人員對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中淋巴管及淋巴循環(huán)的存在進(jìn)行了重新認(rèn)識(shí)，引發(fā)了后續(xù)廣泛討論[3-4, 8-12]。

2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在腦膜淋巴管

通過(guò)對(duì)小鼠腦膜組織的免疫組化染色研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞及MCH II陽(yáng)性細(xì)胞在小鼠腦膜靜脈竇部位附近較為富集；但這些細(xì)胞并不在靜脈竇中，而是在竇旁的另外一套管道系統(tǒng)中[5]。進(jìn)一步關(guān)于管道系統(tǒng)的特異性免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，該管道表達(dá)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的特異性標(biāo)志物(LYVE1、PROX1和VEGFR3等)而不表達(dá)靜脈內(nèi)皮標(biāo)志物，證實(shí)了該竇旁管道為典型的具有淋巴內(nèi)皮細(xì)胞襯附的淋巴管。

2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴循環(huán)的新觀念

竇旁腦膜淋巴管具有淋巴循環(huán)的功能。注入至腦組織間隙液中的染料可逐漸轉(zhuǎn)移入蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液中，進(jìn)而轉(zhuǎn)移至竇旁腦膜淋巴管，并最終在頸深部淋巴結(jié)切片中發(fā)現(xiàn)；相反，腦膜淋巴管基因敲除小鼠的腦脊液中染料無(wú)法到達(dá)頸深部淋巴結(jié)，也進(jìn)一步證實(shí)了腦膜淋巴管在中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴循環(huán)中的關(guān)鍵作用[5-6]。另有研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中B淋巴細(xì)胞可與外周淋巴組織中B淋巴細(xì)胞進(jìn)行溝通及交換[13]；腦實(shí)質(zhì)、腦膜及腦脊液中的B淋巴細(xì)胞與頸深部淋巴結(jié)中B淋巴細(xì)胞具有同源性，頸深部淋巴結(jié)可能為B淋巴細(xì)胞的生發(fā)中心，該部位成熟B淋巴細(xì)胞可與顱內(nèi)B淋巴細(xì)胞進(jìn)行流通交換。因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中淋巴循環(huán)確實(shí)存在，且在物質(zhì)運(yùn)輸交換、免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)等方面發(fā)揮重要作用。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中淋巴管及類(lèi)似結(jié)構(gòu)

3.1 類(lèi)淋巴系統(tǒng)

3.1.1 血管周?chē)g隙：在腦膜淋巴管被發(fā)現(xiàn)以前，血管周?chē)g隙被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最基本、最主要的類(lèi)淋巴引流結(jié)構(gòu)[4]。血管周?chē)g隙又稱(chēng)“Virchow-Robin間隙”，于19世紀(jì)50年代提出。該間隙為軟膜延伸并包裹腦內(nèi)小血管入腦形成的血管外組織的間隙，該間隙內(nèi)壁為血管外膜，外壁由星形膠質(zhì)細(xì)胞足突包繞而成[14]。Virchow-Robin間隙內(nèi)存在高濃度蛋白的淋巴液，并可與腦組織間隙液及腦脊液進(jìn)行物質(zhì)交換。血管周?chē)g隙管壁上的通道蛋白(如水通道蛋白4)可允許大分子物質(zhì)通過(guò)，保證了腦組織間隙液、腦脊液及腦組織代謝產(chǎn)物的互相交通[4,15]。

3.1.2 軟腦膜淋巴孔：軟腦膜淋巴孔為軟腦膜間皮細(xì)胞間結(jié)構(gòu)，呈散在或簇狀分布[16]。該孔的存在可能在腦內(nèi)淋巴液及血管周?chē)g隙淋巴液向腦脊液轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

3.1.3 細(xì)胞外間隙：細(xì)胞外間隙為腦白質(zhì)中神經(jīng)軸索間的間隙[17]；注射入大鼠腦白質(zhì)中的示蹤劑并不進(jìn)入血管周?chē)g隙中，而是在白質(zhì)中呈現(xiàn)彌散性分布，并最終經(jīng)腦室系統(tǒng)進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液中。細(xì)胞外間隙可能為腦白質(zhì)淋巴循環(huán)的重要結(jié)構(gòu)之一。

3.2 淋巴管前淋巴系統(tǒng)

淋巴管前淋巴系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴管道的另一重要組成部分，由各級(jí)腦血管外膜中連續(xù)的組織間隙及小血管周?chē)难苤車(chē)g隙連接構(gòu)成。腦血管外膜中的組織間隙為無(wú)內(nèi)皮的間隙，內(nèi)部充滿(mǎn)富含蛋白分子的組織液。該淋巴系統(tǒng)由Virchow-Robin間隙起始，經(jīng)腦內(nèi)動(dòng)脈外膜組織間隙與顱外血管旁襯附有內(nèi)皮細(xì)胞的淋巴管道相連通，最終進(jìn)入頸深部淋巴結(jié)及外周淋巴系統(tǒng)中。

3.3 神經(jīng)周?chē)馨凸芗坝材X膜淋巴孔

腦脊液中的大分子物質(zhì)除可通過(guò)蛛網(wǎng)膜顆粒進(jìn)入靜脈竇中以外，部分淋巴液可經(jīng)神經(jīng)根周?chē)牧馨凸艿肋M(jìn)入顱外的淋巴系統(tǒng)中。除此之外，掃描電鏡發(fā)現(xiàn)硬腦膜上存在類(lèi)似軟腦膜淋巴孔的孔隙結(jié)構(gòu)，稱(chēng)為“硬腦膜淋巴孔”，該孔可能為介導(dǎo)蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液與顱外結(jié)締組織及淋巴系統(tǒng)之間的潛在直截通路[16]。

3.4 腦膜淋巴管

在小鼠靜脈竇旁腦膜中存在與血管平行的腦膜淋巴管；該淋巴管走行起始于眼部及嗅球上方，向后匯集為竇旁淋巴管并與靜脈竇平行。另外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴管與腦膜中動(dòng)脈關(guān)系較為密切，并可伴隨腦膜動(dòng)靜脈出顱骨[6]。

4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴循環(huán)途徑

4.1 腦實(shí)質(zhì)-腦脊液-蛛網(wǎng)膜顆粒途徑

腦灰質(zhì)及白質(zhì)中組織間隙液通過(guò)血管周?chē)g隙或細(xì)胞外間隙途徑可進(jìn)入腦脊液中，腦脊液中的部分大分子物質(zhì)即可通過(guò)蛛網(wǎng)膜顆粒進(jìn)入靜脈竇中[4, 18-19]。在該淋巴循環(huán)途徑中，血管周?chē)g隙、軟腦膜淋巴孔、細(xì)胞外間隙等結(jié)構(gòu)起到了關(guān)鍵作用。

4.1.1 血管周?chē)g隙及軟腦膜淋巴孔途徑：腦灰質(zhì)淋巴液中大分子物質(zhì)(如血清淀粉樣P成分、免疫球蛋白和白蛋白等)首先經(jīng)血管周?chē)g隙外膜進(jìn)入Virchow-Robin間隙中，之后沿各級(jí)血管周?chē)拈g隙流動(dòng)，最終經(jīng)過(guò)軟腦膜淋巴孔進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液中。

4.1.2 細(xì)胞外間隙途徑：腦白質(zhì)的組織間液較少通過(guò)血管周?chē)g隙途徑進(jìn)入腦脊液中，而多是通過(guò)神經(jīng)軸索間隙滲透，進(jìn)入腦室系統(tǒng)并最終到達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液中。

4.2 神經(jīng)周?chē)馨凸芡緩?/h3>

腦灰質(zhì)及白質(zhì)中組織間液進(jìn)入腦脊液之后，其中一部分大分子物質(zhì)通過(guò)蛛網(wǎng)膜顆粒進(jìn)入靜脈竇中；另外大部分則經(jīng)過(guò)神經(jīng)周?chē)牧馨凸芡緩揭魅腼B外淋巴系統(tǒng)中。腦脊液中的大分子物質(zhì)可沿嗅神經(jīng)、視神經(jīng)、前庭蝸神經(jīng)等神經(jīng)根周?chē)拿?xì)淋巴管進(jìn)入硬膜外疏松結(jié)締組織，后被局部毛細(xì)淋巴管吸收并匯入頸部淋巴管及全身淋巴系統(tǒng)[19]。

4.3 淋巴管前淋巴系統(tǒng)途徑

血管周?chē)g隙中淋巴液可通過(guò)與Virchow-Robin間隙相連的各級(jí)血管外膜組織間隙將淋巴液引流入顱外，并與外周淋巴管交通進(jìn)入外周淋巴系統(tǒng)。大腦灰質(zhì)淋巴液多由頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)淋巴管前淋巴系統(tǒng)途徑引流，而小腦灰質(zhì)淋巴液多由椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)淋巴管前淋巴系統(tǒng)途徑引流。

4.4 腦膜淋巴管途徑

蛛網(wǎng)膜下腔中及腦室內(nèi)注射熒光標(biāo)記物后，可于竇旁腦膜淋巴管中探查到，表明腦膜淋巴管可引流腦脊液中大分子物質(zhì)；另外，頸深部淋巴結(jié)可于注射后半小時(shí)檢測(cè)到美蘭的存在，表明頸深部淋巴結(jié)是腦膜淋巴管的下一引流站。該途徑為中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴引流的主要途徑，引流速度低于靜脈竇血流速度[5, 19-20]。

5 總結(jié)與展望

腦膜淋巴管、腦血管周?chē)g隙、淋巴管前淋巴系統(tǒng)及神經(jīng)周?chē)馨凸茉谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)淋巴循環(huán)中起到了至關(guān)重要的作用。淋巴循環(huán)的引流功能及免疫功能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能的維持必不可少，而淋巴循環(huán)阻塞或停滯可導(dǎo)致一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變[21]。隨著對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴管及淋巴循環(huán)研究的不斷深入，尤其是近年來(lái)腦膜淋巴管及淋巴循環(huán)途徑的發(fā)現(xiàn)，研究人員對(duì)該領(lǐng)域認(rèn)識(shí)逐漸加深。但是，腦膜淋巴管的具體走行路徑，是否存在類(lèi)似外周淋巴系統(tǒng)的完整的毛細(xì)淋巴管及收集淋巴管結(jié)構(gòu)，腦膜淋巴管如何調(diào)控大分子物質(zhì)進(jìn)出等問(wèn)題仍未完全闡明，有待進(jìn)一步探索及證實(shí)。