試論中醫(yī)藥防治結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的意義*

★陳杰 楊柱 唐東昕** 羅莉 王鏡輝 王倩 李娟（.貴陽中醫(yī)學(xué)院 貴陽 55000；.貴州省貴航貴陽醫(yī)院 貴陽 55000）

隨著人們生活習(xí)慣及飲食偏好，結(jié)直腸癌的發(fā)病率已攀升至第4位，同時致死率亦上升到第5位［1］，而肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者死亡的首要原因。許多患者在確診患有結(jié)直腸癌時，同時就發(fā)現(xiàn)存在有肝轉(zhuǎn)移，特別是對于晚期結(jié)直腸癌患者，超過50%存在肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生［2］。值得慶幸的的是，研究發(fā)現(xiàn)，滿足R0切除標(biāo)準(zhǔn)的患者，行“肝轉(zhuǎn)移灶根治性切除術(shù)”后，患者生存周期可達到5年以上。盡管如此，仍有超過50%的患者在2年內(nèi)會有肝內(nèi)復(fù)發(fā)或肝外轉(zhuǎn)移的發(fā)生［3］。而目前西醫(yī)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療上，主要是通過手術(shù)切除治療，從而盡可能的使患者生存周期有望達到5年以上，但是大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌時已處于晚期或已出現(xiàn)多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶，并且無手術(shù)切除指征，其生存周期得不到保障；而對于適合手術(shù)治療的患者，通過手術(shù)切除后，再采用放化療、靶向治療和轉(zhuǎn)移灶局部治療（如射頻消融）等治療方法，可延長患者的生存時間。盡管如此，西醫(yī)治療的療效也讓人不盡如意，而中醫(yī)藥在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療上擁有舉足輕重的地位，亦使人們對中醫(yī)藥越來越重視。

1 中醫(yī)對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病因病機的認識

結(jié)腸癌和直腸癌都歸屬于腸癌，只是兩者歸屬的病位不同。雖然中醫(yī)對于結(jié)直腸癌的病名沒有正式的命名，但卻有相似的描述，并將其歸屬于“腸蕈”“積聚 ”“臟毒”“癥瘕 ”“鎖肛痔”“便血”等范疇。早在先秦時期，就有文獻提到，傳到腸胃外面的膜原之間，留著于血脈之中，滯留不去，邪氣就與氣血相互凝結(jié)，日久生成積塊。邪氣入侵人體后，或留著于孫脈，或留著于絡(luò)脈，或停聚于經(jīng)脈，或停留在輸脈等處。同時原文中還提到，積病的發(fā)生，是由于寒邪的外侵而產(chǎn)生的，當(dāng)寒邪逆而上行，就會導(dǎo)致本病的發(fā)生，產(chǎn)生本病的原因，可能是由于暴食暴飲，使腸胃過于充滿，飲食不節(jié)，失于運化，逐漸發(fā)為積病，突然外感寒邪，情志抑郁，以致氣機上逆，使氣血運行不暢，氣血痰凝留于體內(nèi)聚而不散，所以導(dǎo)致積病形成。歷代醫(yī)家對于結(jié)直腸癌的病因病機的認識亦主要包括外感六淫、飲食失調(diào)，情志內(nèi)傷及久病正虛等方面，進而導(dǎo)致臟腑陰陽氣血失調(diào)，日久聚而成塊，從而發(fā)為本病。如巢元方在《諸病源候論·積聚癥瘕候》中提到，癥瘕一類的疾病，究其原因是由于寒熱不調(diào)，使臟腑氣血虧虛，再加上飲食不節(jié)，以致氣機不暢，聚集在體內(nèi)，逐漸發(fā)展而成，可見腫瘤的成因與外邪、飲食有關(guān)。

近年來，隨著科學(xué)水平的提高，人們對結(jié)直腸癌的認識亦逐步加深，將結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病機主要分為正虛和邪實。正虛主要是指正氣不足，尤其對于大多數(shù)晚期患者，存在脾腎虧虛，再加上毒邪內(nèi)聚，使大腸傳導(dǎo)功能失常，長期聚集而成積。馮媛媛等［4］認為脾虛證型是大腸癌的常見證型，因脾胃為氣血生化之源，脾虛而復(fù)感外邪，易導(dǎo)致脾失健運，濕濁內(nèi)生，再加上瘀血內(nèi)阻，濕瘀日久聚于大腸，積而成塊，導(dǎo)致本病的發(fā)生，故提出大腸癌發(fā)病的關(guān)鍵是“內(nèi)虛”，并提出治療大腸癌應(yīng)重視益氣健脾法的應(yīng)用。“邪氣盛為實”，對于邪實，導(dǎo)致腸癌發(fā)生的病理因素主要為痰濕、熱毒、瘀血所致。周岱翰教授認為大腸癌病位在大腸，與脾胃關(guān)系密切，臨床多種原因致脾失健運，濕熱蘊毒下迫大腸，日久形成腸癌，病機與“壅塞”有關(guān)，在大腸癌論治上提倡“六腑以通為用，以降為和”使氣機升降出入達到平衡態(tài)，從功能角度、變化角度把握疾病規(guī)律，在臨床辨證上， 扶正祛邪，調(diào)整陰陽的目的。同時，在辨病治療上，根據(jù)大腸癌的生理病理特點，選用具有抗癌作用的單味中藥或中成藥，臨床收效顯著［5］。

2 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中醫(yī)辨證施治

各醫(yī)家對大腸癌的認識有一定的共性，但在分型上卻也有各自的觀點，這也在臨床中，極大的豐富了對大腸癌的治療。在大腸癌的分類上，周岱翰將本病分為大腸濕熱、瘀毒內(nèi)結(jié)、脾腎虧虛、氣血兩虧，并提出這些證型可單獨出現(xiàn)，又可多種合并一起。早期而癌瘤未見明顯轉(zhuǎn)移者多歸屬于大腸濕熱型患者；中晚期患者可見瘀毒內(nèi)結(jié)型；脾腎虧虛型及氣血兩虧型多屬于晚期患者。早、中期以邪實為主，治療上當(dāng)攻邪為主，兼以扶正為治則，如清熱利濕，解毒化瘀。晚期為正虛邪實，當(dāng)以補虛為主兼以除邪，并在此基礎(chǔ)上加用具有抗癌作用的中藥［5］。李斯文在大腸癌發(fā)病中尤重視脾虛，并將其分肝脾不調(diào)證、脾虛氣滯證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、氣血兩虛證、痰濕瘀滯證、余毒內(nèi)伏證等個證型，在遣方用藥時，亦多用健脾益氣藥［6］。陳培豐在大腸癌的治療中，將腸癌分為脾胃氣虛、濕熱蘊結(jié)、脾腎陽虛、肝腎陰虛、氣血兩虧等多種證型，并針對手術(shù)、放化療等因素對中醫(yī)證型的影響，提出從“邪正變化”的角度出發(fā)，分為三個階段，初期通過手術(shù)治療后，常常余邪未盡，而正氣虧虛，此時證型多屬于脾胃氣虛、濕熱蘊結(jié)；隨著病情的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，疾病處于“邪正相持”的階段，以脾腎陽虛、肝腎陰虛為多；晚期多表現(xiàn)為腫塊顯露，且有轉(zhuǎn)移發(fā)生，出現(xiàn)面黃肌瘦等惡病質(zhì)，表明病情已發(fā)展到終末期，該階段以氣血虧虛為多［7］。邱艷艷等［8］整理了從1994年1月到2014年6月中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫收錄的全部關(guān)于大腸癌的中醫(yī)文獻，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大腸癌的證型分布情況（無明確提出是術(shù)前還是術(shù)后及化療前后），前六位依次為濕熱內(nèi)蘊型（24.3%）、脾腎陽虛型（15.6%） 、氣血兩虛型（12.3%）、瘀毒內(nèi)阻型（11.2%）、肝腎陰虛型（10.8%）、脾氣不足型（10.5%），占總病例數(shù)的84.7%，并總結(jié)出大腸癌實證是以濕熱、瘀毒為主，虛證以氣血和肝、脾、腎三臟虛衰為主。

國醫(yī)大師劉尚義教授在治療腫瘤疾病中有其獨到之處，在腫瘤的治療中，推陳出新，提出“引瘍?nèi)肓觥薄皬哪ふ撝巍钡膶W(xué)術(shù)思想［9］，認為腫瘤的病因主要為虛、痰、瘀、毒、郁，總結(jié)出“平衡陰陽，損有余，補不足，內(nèi)外修治”的治療原則。而在大腸癌治療上，認為大腸癌的分型主要有濕熱內(nèi)蘊、陰虛毒蘊、瘀毒互結(jié)等，他強調(diào)經(jīng)方應(yīng)用不要泥古不變，當(dāng)變則變，并提出：“精于方，必精于藥的配伍”，故他在多年臨床經(jīng)驗中總結(jié)出許多常用藥對，根據(jù)臨床辨證的不同，所用藥物亦不相同。在其常用抗結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移藥物中，如鱉甲與莪術(shù)是其首選藥對，鱉甲具有軟堅散結(jié)的功效，故可用于抗腫瘤的治療，同時對于陰虛內(nèi)熱明顯者，亦有滋陰潛陽的作用；而莪術(shù)又具有破血逐瘀，行氣消癥之功，故二藥合用，軟堅散結(jié)之功益彰；對于陰虛毒蘊型的結(jié)直腸癌，劉尚義教授以百合養(yǎng)陰，因百合入肺經(jīng)，而肺與大腸又相表里，故可通過養(yǎng)肺陰以潤大腸，同時加予玉竹、石斛，以增強養(yǎng)陰之效，每收奇效。

3 中醫(yī)藥在分子學(xué)上防治結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的作用

盡管在結(jié)直腸癌的治療上，西醫(yī)手術(shù)根除治療收效顯著，但中醫(yī)在術(shù)后、放化療后及保守治療上亦占有舉足輕重的地位，并獲得人們廣泛認可。藥理實驗研究證實，中藥在治療結(jié)直腸癌上主要機制有抑制結(jié)直腸癌細胞的增殖、抑制端粒酶的活性、促進結(jié)直腸癌細胞凋亡、阻滯結(jié)腸癌細胞周期的進程、抑制結(jié)腸癌的血管內(nèi)皮生長因子的形成、誘導(dǎo)結(jié)腸癌細胞自噬、抑制結(jié)腸癌細胞遷移［10］。大量的研究顯示，中藥在治療結(jié)直腸腸癌上具有減毒增效、提高患者生活質(zhì)量、調(diào)節(jié)機體免疫力、防止結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等作用。

3.1 減毒增效及提高生活質(zhì)量旦孝三［11］在評價中醫(yī)辨證論治對結(jié)直腸癌術(shù)后化療藥物的急性毒副反應(yīng)研究中，得出中藥組在改善化療患者中醫(yī)主要癥候上有統(tǒng)計學(xué)意義，認為中醫(yī)藥運用于腫瘤化療中，能夠減輕化療的急性毒副反應(yīng)，尤其是在消化道的惡心嘔吐、腹痛腹瀉等方面，從而改善患者整體情況，達到提高生活質(zhì)量的目的。林樂銘［12］在探討應(yīng)用四君子湯治療大腸癌化療后不良反應(yīng)的臨床療效中，發(fā)現(xiàn)四君子湯加減聯(lián)合化療方案與單純的化療方案對比，聯(lián)合中藥的治療組對大腸癌患者化療后骨髓抑制情況，如白細胞（WBC）、中性粒細胞（NEUT）計數(shù)、血紅蛋白（HGB）水平的下降具有一定的改善作用，另一方面，在對癥支持治療的基礎(chǔ)上，治療組在穩(wěn)定化療后白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白下降方面有良好的療效，可有效緩解患者化療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

3.2 調(diào)節(jié)機體免疫力中醫(yī)認為，晚期結(jié)直腸癌患者在病機上屬于“邪盛而正虛”，因此治療上大都采用扶正攻邪為法，現(xiàn)代醫(yī)家臨床用藥經(jīng)驗及實驗研究亦證實這一原則。張亮［6］總結(jié)李斯文對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的經(jīng)驗中提到，李教授重視脾胃功能的完善，對結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的患者，善應(yīng)用健脾益氣法治療脾虛型的患者，從而提高患者的免疫力，延長結(jié)直腸癌術(shù)后患者的生存時間。有研究表明，中藥多糖抗腫瘤的作用主要是通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而實現(xiàn)的，如枸杞多糖、靈芝多糖、香菇多糖能增強淋巴細胞因子誘導(dǎo)殺傷細胞，以達到治療腫瘤的目的［13］。CaoZY等［14］在探討扶正抑瘤顆粒治療H22荷瘤小鼠的機制中，觀察到外周血中自然殺傷細胞CD3+、CD4+細胞顯著增加，并且腫瘤壞死因子和白細胞介素-2（IL-2）分泌也顯著增強，這表明扶正抑瘤顆粒能增強免疫功能。此外，使用這種藥物的血清培養(yǎng)肝癌細胞，結(jié)果顯示，與空白對照組比較，藥物血清組中的腫瘤細胞凋亡率明顯升高，從而抑制了腫瘤細胞的生長。

3.3 防止結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移是新生血管形成的必要條件，而中藥人參抗腫瘤的主要活性成分是人參皂苷Rg3，實驗研究表明，人參皂苷Rg3在腫瘤模型中可通過抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞的增殖，從而達到抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的目的［15-16］。另有研究報道，姜黃素亦可通過抑制內(nèi)皮細胞增殖和遷移，而起到抑制抗腫瘤的作用［17］。Wang F等通過構(gòu)建結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移裸鼠模型，證實康萊特注射液有明顯降低血漿骨橋蛋白水平的作用，并在一定程度上，可以抑制腫瘤細胞遷移，降低結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率［18］。

4 結(jié)論

中醫(yī)藥在防治結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移上確有療效，而隨著對中醫(yī)藥的不斷深入研究及臨床應(yīng)用，在治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究中取得較大的進展，極大的豐富了治療手段，其療效亦得到人們肯定。但中醫(yī)治療疾病注重整體觀念及辨證論治，在這當(dāng)中存在著個體化的差異，因此沒有哪一位中醫(yī)能夠同西醫(yī)一樣給出標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法。同一首方，可能適合一個人或某一群體，但絕不適合所有人；另一方面，對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療重心還應(yīng)放在早期，若能早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，就能及早避免肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，同時患者的生存幾率亦將大大提高。盡管如此，對于中醫(yī)藥抗腫瘤方面，在組方、藥對配伍，甚至某些單味中藥上，缺乏治療腫瘤疾病的大量循證醫(yī)學(xué)的數(shù)據(jù)支撐。鑒于此，希望對中醫(yī)藥的研究能進一步加深，從而豐富治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的理論體系，推動中醫(yī)藥事業(yè)蓬勃發(fā)展。