劉建軍 牛蓓

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)于2017年8月27日在中國(guó)杭州頒布了中國(guó)第一部肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南(簡(jiǎn)稱指南)[1]。筆者閱讀后認(rèn)為，該指南主要以國(guó)外指南及文獻(xiàn)為參考依據(jù)，忽視了國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀，與制定有中國(guó)特色及知識(shí)產(chǎn)權(quán)肝硬化腹水診療指南的差距較大，因此對(duì)以下問(wèn)題提出商榷。

一、概 述

指南概述中強(qiáng)調(diào)，一旦出現(xiàn)腹水，1年病死率約15%，5年病死率約44%～85%，何種原因?qū)е赂顾颊呷绱酥卟∷缆?，這些數(shù)字來(lái)源和真實(shí)性值得質(zhì)疑。主要理由是腹水患者多因并發(fā)上消化道出血、肝性腦病、低滲性腦病、自發(fā)性腹膜炎、急性腎損傷等死亡。指南中提出腹水病死率可能包括其他原因所致患者死亡，因此應(yīng)分別論述才更有臨床指導(dǎo)意義。

指南概述中介紹了世界胃腸病學(xué)組織(WGO)、美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)、英國(guó)肝病學(xué)會(huì)、歐州肝病學(xué)會(huì)(EASL)及國(guó)際腹水俱樂(lè)部(ICA)等，并認(rèn)為這些組織為幫助臨床醫(yī)師在肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療和預(yù)防工作做出了合理決策，因此在指南中將國(guó)外文獻(xiàn)作為主要參考文獻(xiàn)(87條參考文獻(xiàn)中74條為國(guó)外文獻(xiàn)，占85%)。但我們認(rèn)為，這些國(guó)外文獻(xiàn)對(duì)制訂中國(guó)肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南貢獻(xiàn)率值得商榷，因?yàn)椴糠謬?guó)外指南在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用中已出現(xiàn)了較多爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)對(duì)這些爭(zhēng)議已有較多研究。

二、肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制

門靜脈高壓和低蛋白血癥在腹水發(fā)病中的作用機(jī)制已得到了國(guó)內(nèi)外廣泛認(rèn)可與證實(shí)，目前國(guó)內(nèi)外均無(wú)異議。但腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在腹水形成或?qū)χ委煹闹笇?dǎo)意義出現(xiàn)了很多爭(zhēng)議，這些爭(zhēng)議包括：①根據(jù)RAAS活性在腹水形成中作用機(jī)制，對(duì)腹水患者給予限鈉及使用醛固酮拮抗劑治療，但迄今為止國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)通過(guò)限鈉及使用醛固酮拮抗劑抑制RAAS活性的報(bào)道；②為什么血清鈉越低，RAAS活性越強(qiáng)及尿鈉排泄減少？③不限鈉或糾正低鈉血癥過(guò)程中RAAS活性受到抑制等。對(duì)這些問(wèn)題有學(xué)者通過(guò)臨床研究認(rèn)為，肝硬化腹水患者RAAS活性增強(qiáng)及尿鈉排泄減少是對(duì)低鈉血癥的一種生理性或應(yīng)激性保護(hù)反應(yīng)，并非是判斷稀釋性低鈉血癥的依據(jù)[2-3]。另外，指南強(qiáng)調(diào)門靜脈高壓引起脾臟和全身循環(huán)改變致使RAAS活性增強(qiáng)，導(dǎo)致鈉水潴留。但有研究證實(shí)，血清鈉及滲透壓下降激活了RAAS活性[2]。這一現(xiàn)象值得我們重視和進(jìn)一步探討。其它血管活性物質(zhì)如心房肽、前列腺素、血管活性肽及抗利尿激素分泌增多與活性增強(qiáng)的原因，我們正在通過(guò)第三方檢測(cè)完成臨床研究。

三、腹水的分級(jí)與分型

指南強(qiáng)調(diào)腹水量可分為1級(jí)(少量)、2級(jí)(中量)、3級(jí)(大量)。指南指出：1級(jí)或少量腹水，腹水深度<3 cm，只有通過(guò)超聲檢查才能發(fā)現(xiàn)，并無(wú)移動(dòng)性濁音；2級(jí)或中量腹水，腹水深度3～10 cm，移動(dòng)性濁音陰性或陽(yáng)性。但臨床并非如此，因?yàn)楦共砍曁綔y(cè)到3 cm左右深度的腹水時(shí)，通過(guò)仔細(xì)檢查臨床醫(yī)師是可以發(fā)現(xiàn)移動(dòng)性濁音的。腹水定量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)臨床及影像學(xué)檢查綜合判斷，分為少量、中量和大量更為簡(jiǎn)單實(shí)用。

有關(guān)腹水分型方法，指南中推薦了2012年AASLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中頑固性腹水是指限鹽(4～6 g/d)及強(qiáng)化利尿劑(螺內(nèi)酯400 mg/d、呋塞米160 mg/d)治療至少1周或治療性引流腹水(每次>5 000 ml)，腹水無(wú)治療應(yīng)答反應(yīng)，或尿鈉排泄少于50 mmol/d。我們認(rèn)為這一頑固性腹水診斷條款缺乏理論依據(jù)的支持，理由有：①螺內(nèi)酯與呋塞米聯(lián)合使用血清鈉丟失約158 mmol/d，超出鈉鹽攝入量近200%，必定導(dǎo)致血清鈉下降，利尿劑作用減弱或無(wú)應(yīng)答反應(yīng)，腹水消失時(shí)間延長(zhǎng)，促使頑固性腹水形成；②尿鈉排泄減少與血清低鈉和RAAS活性有關(guān)，并非屬頑固性腹水診斷指標(biāo)[4]。因此，AASLD推薦的頑固性腹水診斷條款在國(guó)內(nèi)存在較大爭(zhēng)議。

四、腹水的治療

腹水形成過(guò)程中，部分血清鈉進(jìn)入腹腔或組織間，患者血清鈉已開(kāi)始下降，并啟動(dòng)了RAAS對(duì)血清鈉的保護(hù)作用(RAAS合成增加與活性增強(qiáng))。指南強(qiáng)調(diào)，從一線治療開(kāi)始限鈉(4～6 g/d)及應(yīng)用利尿劑。一線治療確實(shí)能使部分普通型腹水消失，但對(duì)部分患者可出現(xiàn)以下弊端：①血清鈉下降，可使利尿劑作用減弱或無(wú)應(yīng)答；②血清鈉及滲透壓下降，細(xì)胞外水分向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血容量不足，誘發(fā)肝腎綜合征(HRS)及低滲性腦??；③因RAAS活性增強(qiáng)，誤導(dǎo)了限鈉治療；④限鈉利尿治療是造成終末期肝病及HRS患者低鈉血癥的源頭。筆者認(rèn)為，在一線治療基礎(chǔ)上RAAS及其它血管活性物質(zhì)分泌逐漸增加，活性逐漸增強(qiáng)及血管活性物質(zhì)出現(xiàn)失衡現(xiàn)象。進(jìn)入二線治療后，指南強(qiáng)調(diào)二線治療包括合理應(yīng)用縮血管活性藥物，如特利加壓素及鹽酸米多君等，雖說(shuō)指南不推薦使用擴(kuò)血管藥。但我們對(duì)使用縮血管活性藥物治療方法提出不同意見(jiàn)：①腹水患者血容量不足是導(dǎo)致血管活性物質(zhì)分泌與合成增加的主要原因，與血清鈉及滲透壓下降有關(guān)，如不通過(guò)糾正低鈉血癥及滲透壓解決血容量不足問(wèn)題，即使使用血管活性物質(zhì)也很難達(dá)到理想效果，或因?qū)s血管藥物無(wú)應(yīng)答，產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的低血壓；②血管活性藥物對(duì)內(nèi)臟血管作用有一定的選擇性，可促使部分血管(或某些臟器血管)收縮或擴(kuò)張。如在血清低鈉、低滲引起血容量不足的情況下使用血管活性物質(zhì)對(duì)內(nèi)臟器官功能的恢復(fù)產(chǎn)生影響或加重病情；③在使用血管活性物質(zhì)前或使用中均應(yīng)重視糾正血清低鈉與低滲狀態(tài)，才能保障血管活性物質(zhì)發(fā)揮效應(yīng)作用；④如忽視對(duì)低鈉血癥及滲透壓的糾正，很難改善患者的預(yù)后[5-8]。指南推薦三線治療中腹水濃縮回輸，但應(yīng)注意因腹腔(腹水)滲透壓過(guò)高不利于腹水吸收等問(wèn)題。

醛固酮拮抗劑多與袢利尿劑(呋塞米與托拉塞米)聯(lián)合使用，兩者聯(lián)合使用可使尿鈉排泄增加至158 mmol/d，并隨血清鈉下降，其利尿作用減弱或無(wú)應(yīng)答。不僅導(dǎo)致嚴(yán)重低鈉血癥，還可因血清滲透壓下降導(dǎo)致血容量不足而誘發(fā)HRS及低滲性腦病等。我們從1989年開(kāi)始應(yīng)用利尿劑過(guò)程中重視鈉的補(bǔ)充，除飲食中不限鈉外，對(duì)低鈉血癥患者應(yīng)用3% 氯化鈉溶液靜脈輸注，增強(qiáng)了利尿劑作用，并防止嚴(yán)重低鈉血癥相關(guān)HRS及低滲性腦病的發(fā)生，對(duì)增加尿量，促使腹水消失或基本控制的作用收到了顯著效果[9]。因此我們建議在應(yīng)用利尿劑時(shí)，適當(dāng)補(bǔ)充因使用利尿劑丟失的氯化鈉，其效果優(yōu)于利尿，未發(fā)現(xiàn)因使用高滲氯化鈉誘發(fā)神經(jīng)纖維脫髓鞘改變的相應(yīng)癥狀、體征。

血管加壓素受體拮抗劑是否用于治療肝硬化腹水，在我國(guó)并沒(méi)有廣泛應(yīng)用的臨床經(jīng)驗(yàn)，需要進(jìn)一步研究才能證實(shí)是否有推廣意義。我們的理由是:①肝硬化腹水患者體內(nèi)環(huán)境變化是如何刺激下丘腦視上核和室旁核神經(jīng)細(xì)胞分泌抗利尿激素，現(xiàn)仍未明確；②腹水患者伴低鈉血癥時(shí)，是否通過(guò)不限鈉或糾正低鈉血癥抑制抗利尿激素的合成與分泌；③終末期肝病及HRS患者血容量不足與低鈉血癥有關(guān)，應(yīng)用血管加壓素拮抗劑是否從源頭上解決低鈉血癥；④使用血管加壓素拮抗劑停藥后抗利尿激素水平及腹水是否反彈；⑤是否可長(zhǎng)期應(yīng)用及不良反應(yīng)問(wèn)題；⑥血管加壓素2型受體拮抗劑對(duì)稀釋性與低鈉性低鈉血癥作用機(jī)制有何不同等。雖說(shuō)以上問(wèn)題較復(fù)雜，但我們?cè)谂R床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，從源頭上解決腹水患者的低鈉血癥較使用血管加壓素受體拮抗劑治療低鈉血癥更安全、更有效，或通過(guò)應(yīng)用高滲氯化鈉糾正低鈉血癥，提高血清滲透壓，維持血管內(nèi)血容量，抑制RAAS活性和交感神經(jīng)，增加尿量的作用優(yōu)于血管加壓素受體拮抗劑，對(duì)于患者而言更經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。

指南推薦了收縮血管活性藥物(特利加壓素與鹽酸米多君)用于頑固性腹水或大量引流腹水后發(fā)生循環(huán)功能障礙，或聯(lián)合白蛋白治療Ⅰ型HRS可使腎功能有明顯改善。但HRS發(fā)生機(jī)制與血清鈉和晶體滲透壓下降有關(guān)，并非因低蛋白血癥誘發(fā)HRS，因此我們?cè)趯?duì)HRS患者及因引流腹水誘發(fā)血容量不足時(shí)多采用白蛋白聯(lián)合高滲氯化鈉溶液靜脈輸注，并非使用超常劑量白蛋白[1 g/(kg·d)]，收到了顯著擴(kuò)容及增加尿量等效果，而無(wú)不良反應(yīng)。

指南指出，60%左右腹水患者存在低鈉血癥，因高滲鹽水會(huì)導(dǎo)致更多的水鈉潴留，不推薦使用高滲鹽水溶液糾正低鈉血癥。但國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)有近10 000例腹水患者不限鈉與應(yīng)用高滲氯化鈉防止或糾正低鈉血癥的報(bào)道，結(jié)果顯示，除增加利尿劑利尿作用與腹水消失時(shí)間縮短外，對(duì)防治低鈉性腦病、HRS等有明顯作用，并證實(shí)安全有效。我們?cè)趯?duì)500余例腹水患者使用高滲氯化鈉過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)因應(yīng)用高滲氯化鈉使腹水增加，尿量減少等不良現(xiàn)象。指南強(qiáng)調(diào)，肝硬化腹水患者如有重度的低鈉血癥(血鈉<110 mmol/L)或出現(xiàn)低鈉性腦病，可適當(dāng)補(bǔ)充3%～5% 氯化鈉溶液50～100 ml。但我們?cè)谂R床工作中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清鈉<110 mmol/L時(shí)病情較危重，病死率明顯上升，尤其是終末期肝病、HRS及低鈉性腦病患者更為突出。因此當(dāng)血清鈉<130 mmol/L時(shí)應(yīng)引起我們的注意或應(yīng)用高滲氯化鈉給予糾正。另外，低鈉性腦病患者多存在腦細(xì)胞水腫及顱內(nèi)高壓，此時(shí)應(yīng)用高滲氯化鈉能收到理想的脫水和降低顱內(nèi)壓力的效果，但靜脈補(bǔ)充3%～5%氯化鈉 50～100 ml不足以達(dá)到理想效果。因此，我們對(duì)存在低鈉性腦病或HRS的患者中，首次應(yīng)用3% 氯化鈉溶液300 ml靜脈輸注，然后根據(jù)檢測(cè)結(jié)果酌情增減用量，均達(dá)到了緩解乏力、嗜睡或意識(shí)障礙及尿量增加效果，無(wú)明顯不良反應(yīng)[10]。高滲氯化鈉在低鈉性腦病及HRS患者中應(yīng)用的主要作用機(jī)制是，靜脈輸注高滲氯化鈉后血清滲透壓上升，細(xì)胞內(nèi)水分向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，除使水腫的細(xì)胞脫水、消除腦水腫、降低顱內(nèi)壓力外，同時(shí)還能達(dá)到理想擴(kuò)容效果。

五、HRS的發(fā)病機(jī)制

指南指出，肝硬化HRS發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，但多認(rèn)為與血管活性介質(zhì)在肝臟滅活減少、交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS激活及內(nèi)毒素血癥有關(guān)，并通過(guò)神經(jīng)體液系統(tǒng)反射性引起腎內(nèi)血管收縮和水鈉潴留等。但國(guó)內(nèi)有研究顯示，血管活性物質(zhì)活性增強(qiáng)與血清鈉及滲透壓下降有關(guān)，通過(guò)糾正低鈉血癥的治療方法，使血清鈉及滲透壓上升，即糾正低鈉血癥，又有理想擴(kuò)容作用，并證實(shí)對(duì)抑制RAAS活性、改善臨床癥狀(乏力與表情淡漠等)、升高血壓、增加尿量及提高腎臟對(duì)血清肌酐的清除等均有顯著效果，這些國(guó)內(nèi)研究結(jié)果也應(yīng)受到重視[11-14]。

六、HRS的診斷

指南推薦的HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)中部分條款令人費(fèi)解，部分條款與HRS發(fā)病機(jī)制無(wú)關(guān)或不適合在國(guó)內(nèi)推廣，因此對(duì)以下問(wèn)題提出商榷：①肝硬化合并腹水。應(yīng)改為肝硬化并發(fā)腹水；②HRS患者多因血清鈉與滲透壓下降，血容量不足或血管擴(kuò)張導(dǎo)致血壓下降或出現(xiàn)休克，無(wú)休克并不符合實(shí)際情況，建議刪除無(wú)休克條款；③至少停用2 d利尿劑，并且使用人血白蛋白[1 g/(kg·d)]，直到最大100 g/d擴(kuò)容后腎功能無(wú)持續(xù)性改善。對(duì)此條款存在的分歧意見(jiàn)較突出，其中包括使用超常劑量白蛋白與HRS發(fā)病機(jī)制是否有關(guān)？是否影響凝血機(jī)制與誘發(fā)消化道出血？是否促使肝、腎血管系統(tǒng)發(fā)生血栓或栓塞？是否適合中國(guó)的實(shí)際情況等。因?yàn)殪o脈輸注超常劑量白蛋白可誘發(fā)消化道出血，增加心、肝、腎負(fù)擔(dān)，因此我們?cè)谠\斷HRS的過(guò)程中并沒(méi)有應(yīng)用此條款。主要根據(jù)血清肌酐作為診斷依據(jù)，并應(yīng)用高滲氯化鈉糾正低鈉血癥的治療過(guò)程中，尿量增加及血清肌酐降低是對(duì)HRS診斷的佐證。

根據(jù)上述情況，建議制訂與HRS發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制有關(guān)，并能作為治療及判斷預(yù)后的指標(biāo)為診斷依據(jù)：①肝硬化并發(fā)腹水；②血清鈉及滲透壓下降；③血清肌酐升高或>基線50%；④排除藥物性腎損傷及腎實(shí)質(zhì)性疾??；⑤根據(jù)血清鈉檢測(cè)結(jié)果，靜脈輸注高滲氯化鈉后腎功能改善(尿量增加，血清肌酐下降)。我們建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)既能表明HRS發(fā)病原因與發(fā)病機(jī)制，又能指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后，較國(guó)外的診斷標(biāo)準(zhǔn)更有指導(dǎo)意義。

七、HRS的治療

指南推薦的HRS治療方法多與其發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制無(wú)關(guān)，這些治療方法較被動(dòng)。與針對(duì)發(fā)病原因及能改善HRS病理、生理過(guò)程的治療方法相比效果較差。根據(jù)是：①在一般治療中強(qiáng)調(diào)，避免過(guò)量攝入液體，防止稀釋性低鈉血癥發(fā)生。我們認(rèn)為雖然HRS患者RAAS活性增強(qiáng)及尿鈉排泄減少，均不能以此認(rèn)定存在稀釋性低鈉血癥，是因限制鈉鹽攝入及使用排鈉利尿劑導(dǎo)致的低鈉性低鈉血癥。②指南推薦的藥物治療均為血管活性物質(zhì)的拮抗劑,并未能根據(jù)HRS病理、生理學(xué)特征對(duì)血管活性物質(zhì)合成增加與活性增強(qiáng)的原因給予治療?，F(xiàn)國(guó)內(nèi)外有較多研究顯示，終末期肝病及HRS患者多存在低鈉血癥，而且是獨(dú)立預(yù)后影響因子，血清鈉越低，預(yù)后越差。而指南未提及如何從源頭上防止低鈉血癥的發(fā)生和如何糾正低鈉血癥。我們?cè)谂R床工作中對(duì)伴有低鈉血癥HRS患者使用血管活性藥物后，發(fā)現(xiàn)改善預(yù)后的效果遠(yuǎn)不如首先或聯(lián)合使用高滲氯化鈉者。低鈉血癥患者對(duì)血管活性藥物的應(yīng)答反應(yīng)降低或無(wú)應(yīng)答[15]。因此我們建議，伴有低鈉血癥的HRS患者使用血管活性藥前首先糾正低鈉血癥，或與高滲氯化鈉聯(lián)合使用，避免使用超常劑量白蛋白擴(kuò)容。

指南強(qiáng)調(diào)，普通利尿劑并不能增加HRS患者的尿量，且有可能加重腎功能損害。我們對(duì)此交涉的理由：①利尿劑作用強(qiáng)弱與血容量及血清低鈉有直接關(guān)系，這兩個(gè)問(wèn)題解決了，利尿劑可發(fā)揮正常利尿作用，不應(yīng)質(zhì)疑利尿劑臨床應(yīng)用的效果；②常規(guī)使用利尿劑可激活神經(jīng)-內(nèi)分泌反射，刺激抗利尿激素不適當(dāng)釋放。我們的補(bǔ)充意見(jiàn)是利尿劑本身不能激活神經(jīng)-內(nèi)分泌反射及刺激RAAS和抗利尿激素分泌，而是與應(yīng)用利尿劑時(shí)限鈉導(dǎo)致血清鈉及滲透壓降低有關(guān)[16]。防止與糾正低鈉血癥既能抑制血管活性物質(zhì)的釋放，又能增加尿量，避免因電解質(zhì)紊亂誘發(fā)肝性腦病(實(shí)為低滲性腦病)，安全并無(wú)不良反應(yīng)。對(duì)存在的這些爭(zhēng)議我們正在通過(guò)第三方雙盲檢測(cè)的方法進(jìn)一步研究過(guò)程中。

八、HRS的預(yù)防

指南強(qiáng)調(diào)HRS的預(yù)防包括預(yù)防感染、慎用大劑量利尿劑等。但未提及如何從源頭上預(yù)防低鈉血癥，或及時(shí)糾正低鈉血癥對(duì)防止HRS發(fā)生的重要意義。

九、小結(jié)與展望

我們對(duì)肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南進(jìn)行解讀，并提出以下幾個(gè)問(wèn)題：①該指南參考的國(guó)外文獻(xiàn)在國(guó)內(nèi)已出現(xiàn)很多爭(zhēng)議，不能代表國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀；②RAAS活性增強(qiáng)與血清鈉及滲透壓下降有關(guān)，是對(duì)低鈉血癥的生理性保護(hù)反應(yīng)，并非限鈉治療依據(jù)；③從一線治療開(kāi)始限鈉及使用醛固酮拮抗劑，為什么不能解決鈉潴留及RAAS活性問(wèn)題；④血清鈉<125 mmol/L時(shí)病死率明顯上升，不建議糾正缺乏充足理論依據(jù)；⑤螺內(nèi)酯與呋塞米聯(lián)合使用可丟失氯化鈉近160 mmol/d，每日限制鈉鹽攝入量4～6 g/d是否使利尿劑作用減弱或無(wú)應(yīng)答；⑥低鈉血癥是影響終末期肝病患者預(yù)后主要因素，為什么不提倡從源頭上解決低鈉血癥問(wèn)題等。我們期待不遺余力地與同道保持溝通，為制訂有中國(guó)特色與知識(shí)產(chǎn)權(quán)肝硬化腹水診療指南努力。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南.全國(guó)第六屆肝纖維化與肝硬化學(xué)術(shù)會(huì)議(中國(guó)杭州)資料, 2017年8月27日.

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