對2017年《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》的解讀與商榷

劉建軍 牛蓓

中華醫學會肝病學分會于2017年8月27日在中國杭州頒布了中國第一部肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南(簡稱指南)[1]。筆者閱讀后認為，該指南主要以國外指南及文獻為參考依據，忽視了國內研究現狀，與制定有中國特色及知識產權肝硬化腹水診療指南的差距較大，因此對以下問題提出商榷。

一、概 述

指南概述中強調，一旦出現腹水，1年病死率約15%，5年病死率約44%～85%，何種原因導致腹水患者如此之高病死率，這些數字來源和真實性值得質疑。主要理由是腹水患者多因并發上消化道出血、肝性腦病、低滲性腦病、自發性腹膜炎、急性腎損傷等死亡。指南中提出腹水病死率可能包括其他原因所致患者死亡，因此應分別論述才更有臨床指導意義。

指南概述中介紹了世界胃腸病學組織(WGO)、美國肝病學會(AASLD)、英國肝病學會、歐州肝病學會(EASL)及國際腹水俱樂部(ICA)等，并認為這些組織為幫助臨床醫師在肝硬化腹水及相關并發癥的診療和預防工作做出了合理決策，因此在指南中將國外文獻作為主要參考文獻(87條參考文獻中74條為國外文獻，占85%)。但我們認為，這些國外文獻對制訂中國肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南貢獻率值得商榷，因為部分國外指南在國內臨床應用中已出現了較多爭議，國內對這些爭議已有較多研究。

二、肝硬化腹水發病機制

門靜脈高壓和低蛋白血癥在腹水發病中的作用機制已得到了國內外廣泛認可與證實，目前國內外均無異議。但腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)在腹水形成或對治療的指導意義出現了很多爭議，這些爭議包括：①根據RAAS活性在腹水形成中作用機制，對腹水患者給予限鈉及使用醛固酮拮抗劑治療，但迄今為止國內外尚未見通過限鈉及使用醛固酮拮抗劑抑制RAAS活性的報道；②為什么血清鈉越低，RAAS活性越強及尿鈉排泄減少？③不限鈉或糾正低鈉血癥過程中RAAS活性受到抑制等。對這些問題有學者通過臨床研究認為，肝硬化腹水患者RAAS活性增強及尿鈉排泄減少是對低鈉血癥的一種生理性或應激性保護反應，并非是判斷稀釋性低鈉血癥的依據[2-3]。另外，指南強調門靜脈高壓引起脾臟和全身循環改變致使RAAS活性增強，導致鈉水潴留。但有研究證實，血清鈉及滲透壓下降激活了RAAS活性[2]。這一現象值得我們重視和進一步探討。其它血管活性物質如心房肽、前列腺素、血管活性肽及抗利尿激素分泌增多與活性增強的原因，我們正在通過第三方檢測完成臨床研究。

三、腹水的分級與分型

指南強調腹水量可分為1級(少量)、2級(中量)、3級(大量)。指南指出：1級或少量腹水，腹水深度<3 cm，只有通過超聲檢查才能發現，并無移動性濁音；2級或中量腹水，腹水深度3～10 cm，移動性濁音陰性或陽性。但臨床并非如此，因為腹部超聲探測到3 cm左右深度的腹水時，通過仔細檢查臨床醫師是可以發現移動性濁音的。腹水定量標準應根據臨床及影像學檢查綜合判斷，分為少量、中量和大量更為簡單實用。

有關腹水分型方法，指南中推薦了2012年AASLD的診斷標準，其中頑固性腹水是指限鹽(4～6 g/d)及強化利尿劑(螺內酯400 mg/d、呋塞米160 mg/d)治療至少1周或治療性引流腹水(每次>5 000 ml)，腹水無治療應答反應，或尿鈉排泄少于50 mmol/d。我們認為這一頑固性腹水診斷條款缺乏理論依據的支持，理由有：①螺內酯與呋塞米聯合使用血清鈉丟失約158 mmol/d，超出鈉鹽攝入量近200%，必定導致血清鈉下降，利尿劑作用減弱或無應答反應，腹水消失時間延長，促使頑固性腹水形成；②尿鈉排泄減少與血清低鈉和RAAS活性有關，并非屬頑固性腹水診斷指標[4]。因此，AASLD推薦的頑固性腹水診斷條款在國內存在較大爭議。

四、腹水的治療

腹水形成過程中，部分血清鈉進入腹腔或組織間，患者血清鈉已開始下降，并啟動了RAAS對血清鈉的保護作用(RAAS合成增加與活性增強)。指南強調，從一線治療開始限鈉(4～6 g/d)及應用利尿劑。一線治療確實能使部分普通型腹水消失，但對部分患者可出現以下弊端：①血清鈉下降，可使利尿劑作用減弱或無應答；②血清鈉及滲透壓下降，細胞外水分向細胞內轉移，導致血容量不足，誘發肝腎綜合征(HRS)及低滲性腦病；③因RAAS活性增強，誤導了限鈉治療；④限鈉利尿治療是造成終末期肝病及HRS患者低鈉血癥的源頭。筆者認為，在一線治療基礎上RAAS及其它血管活性物質分泌逐漸增加，活性逐漸增強及血管活性物質出現失衡現象。進入二線治療后，指南強調二線治療包括合理應用縮血管活性藥物，如特利加壓素及鹽酸米多君等，雖說指南不推薦使用擴血管藥。但我們對使用縮血管活性藥物治療方法提出不同意見：①腹水患者血容量不足是導致血管活性物質分泌與合成增加的主要原因，與血清鈉及滲透壓下降有關，如不通過糾正低鈉血癥及滲透壓解決血容量不足問題，即使使用血管活性物質也很難達到理想效果，或因對縮血管藥物無應答，產生不可逆轉的低血壓；②血管活性藥物對內臟血管作用有一定的選擇性，可促使部分血管(或某些臟器血管)收縮或擴張。如在血清低鈉、低滲引起血容量不足的情況下使用血管活性物質對內臟器官功能的恢復產生影響或加重病情；③在使用血管活性物質前或使用中均應重視糾正血清低鈉與低滲狀態，才能保障血管活性物質發揮效應作用；④如忽視對低鈉血癥及滲透壓的糾正，很難改善患者的預后[5-8]。指南推薦三線治療中腹水濃縮回輸，但應注意因腹腔(腹水)滲透壓過高不利于腹水吸收等問題。

醛固酮拮抗劑多與袢利尿劑(呋塞米與托拉塞米)聯合使用，兩者聯合使用可使尿鈉排泄增加至158 mmol/d，并隨血清鈉下降，其利尿作用減弱或無應答。不僅導致嚴重低鈉血癥，還可因血清滲透壓下降導致血容量不足而誘發HRS及低滲性腦病等。我們從1989年開始應用利尿劑過程中重視鈉的補充，除飲食中不限鈉外，對低鈉血癥患者應用3% 氯化鈉溶液靜脈輸注，增強了利尿劑作用，并防止嚴重低鈉血癥相關HRS及低滲性腦病的發生，對增加尿量，促使腹水消失或基本控制的作用收到了顯著效果[9]。因此我們建議在應用利尿劑時，適當補充因使用利尿劑丟失的氯化鈉，其效果優于利尿，未發現因使用高滲氯化鈉誘發神經纖維脫髓鞘改變的相應癥狀、體征。

血管加壓素受體拮抗劑是否用于治療肝硬化腹水，在我國并沒有廣泛應用的臨床經驗，需要進一步研究才能證實是否有推廣意義。我們的理由是:①肝硬化腹水患者體內環境變化是如何刺激下丘腦視上核和室旁核神經細胞分泌抗利尿激素，現仍未明確；②腹水患者伴低鈉血癥時，是否通過不限鈉或糾正低鈉血癥抑制抗利尿激素的合成與分泌；③終末期肝病及HRS患者血容量不足與低鈉血癥有關，應用血管加壓素拮抗劑是否從源頭上解決低鈉血癥；④使用血管加壓素拮抗劑停藥后抗利尿激素水平及腹水是否反彈；⑤是否可長期應用及不良反應問題；⑥血管加壓素2型受體拮抗劑對稀釋性與低鈉性低鈉血癥作用機制有何不同等。雖說以上問題較復雜，但我們在臨床應用中發現，從源頭上解決腹水患者的低鈉血癥較使用血管加壓素受體拮抗劑治療低鈉血癥更安全、更有效，或通過應用高滲氯化鈉糾正低鈉血癥，提高血清滲透壓，維持血管內血容量，抑制RAAS活性和交感神經，增加尿量的作用優于血管加壓素受體拮抗劑，對于患者而言更經濟實惠。

指南推薦了收縮血管活性藥物(特利加壓素與鹽酸米多君)用于頑固性腹水或大量引流腹水后發生循環功能障礙，或聯合白蛋白治療Ⅰ型HRS可使腎功能有明顯改善。但HRS發生機制與血清鈉和晶體滲透壓下降有關，并非因低蛋白血癥誘發HRS，因此我們在對HRS患者及因引流腹水誘發血容量不足時多采用白蛋白聯合高滲氯化鈉溶液靜脈輸注，并非使用超常劑量白蛋白[1 g/(kg·d)]，收到了顯著擴容及增加尿量等效果，而無不良反應。

指南指出，60%左右腹水患者存在低鈉血癥，因高滲鹽水會導致更多的水鈉潴留，不推薦使用高滲鹽水溶液糾正低鈉血癥。但國內文獻有近10 000例腹水患者不限鈉與應用高滲氯化鈉防止或糾正低鈉血癥的報道，結果顯示，除增加利尿劑利尿作用與腹水消失時間縮短外，對防治低鈉性腦病、HRS等有明顯作用，并證實安全有效。我們在對500余例腹水患者使用高滲氯化鈉過程中，未發現因應用高滲氯化鈉使腹水增加，尿量減少等不良現象。指南強調，肝硬化腹水患者如有重度的低鈉血癥(血鈉<110 mmol/L)或出現低鈉性腦病，可適當補充3%～5% 氯化鈉溶液50～100 ml。但我們在臨床工作中發現，當血清鈉<110 mmol/L時病情較危重，病死率明顯上升，尤其是終末期肝病、HRS及低鈉性腦病患者更為突出。因此當血清鈉<130 mmol/L時應引起我們的注意或應用高滲氯化鈉給予糾正。另外，低鈉性腦病患者多存在腦細胞水腫及顱內高壓，此時應用高滲氯化鈉能收到理想的脫水和降低顱內壓力的效果，但靜脈補充3%～5%氯化鈉 50～100 ml不足以達到理想效果。因此，我們對存在低鈉性腦病或HRS的患者中，首次應用3% 氯化鈉溶液300 ml靜脈輸注，然后根據檢測結果酌情增減用量，均達到了緩解乏力、嗜睡或意識障礙及尿量增加效果，無明顯不良反應[10]。高滲氯化鈉在低鈉性腦病及HRS患者中應用的主要作用機制是，靜脈輸注高滲氯化鈉后血清滲透壓上升，細胞內水分向細胞外轉移，除使水腫的細胞脫水、消除腦水腫、降低顱內壓力外，同時還能達到理想擴容效果。

五、HRS的發病機制

指南指出，肝硬化HRS發病機制目前尚未完全闡明，但多認為與血管活性介質在肝臟滅活減少、交感神經系統和RAAS激活及內毒素血癥有關，并通過神經體液系統反射性引起腎內血管收縮和水鈉潴留等。但國內有研究顯示，血管活性物質活性增強與血清鈉及滲透壓下降有關，通過糾正低鈉血癥的治療方法，使血清鈉及滲透壓上升，即糾正低鈉血癥，又有理想擴容作用，并證實對抑制RAAS活性、改善臨床癥狀(乏力與表情淡漠等)、升高血壓、增加尿量及提高腎臟對血清肌酐的清除等均有顯著效果，這些國內研究結果也應受到重視[11-14]。

六、HRS的診斷

指南推薦的HRS診斷標準中部分條款令人費解，部分條款與HRS發病機制無關或不適合在國內推廣，因此對以下問題提出商榷：①肝硬化合并腹水。應改為肝硬化并發腹水；②HRS患者多因血清鈉與滲透壓下降，血容量不足或血管擴張導致血壓下降或出現休克，無休克并不符合實際情況，建議刪除無休克條款；③至少停用2 d利尿劑，并且使用人血白蛋白[1 g/(kg·d)]，直到最大100 g/d擴容后腎功能無持續性改善。對此條款存在的分歧意見較突出，其中包括使用超常劑量白蛋白與HRS發病機制是否有關？是否影響凝血機制與誘發消化道出血？是否促使肝、腎血管系統發生血栓或栓塞？是否適合中國的實際情況等。因為靜脈輸注超常劑量白蛋白可誘發消化道出血，增加心、肝、腎負擔，因此我們在診斷HRS的過程中并沒有應用此條款。主要根據血清肌酐作為診斷依據，并應用高滲氯化鈉糾正低鈉血癥的治療過程中，尿量增加及血清肌酐降低是對HRS診斷的佐證。

根據上述情況，建議制訂與HRS發病原因和發病機制有關，并能作為治療及判斷預后的指標為診斷依據：①肝硬化并發腹水；②血清鈉及滲透壓下降；③血清肌酐升高或>基線50%；④排除藥物性腎損傷及腎實質性疾病；⑤根據血清鈉檢測結果，靜脈輸注高滲氯化鈉后腎功能改善(尿量增加，血清肌酐下降)。我們建議的診斷標準既能表明HRS發病原因與發病機制，又能指導治療及判斷預后，較國外的診斷標準更有指導意義。

七、HRS的治療

指南推薦的HRS治療方法多與其發病原因、發病機制無關，這些治療方法較被動。與針對發病原因及能改善HRS病理、生理過程的治療方法相比效果較差。根據是：①在一般治療中強調，避免過量攝入液體，防止稀釋性低鈉血癥發生。我們認為雖然HRS患者RAAS活性增強及尿鈉排泄減少，均不能以此認定存在稀釋性低鈉血癥，是因限制鈉鹽攝入及使用排鈉利尿劑導致的低鈉性低鈉血癥。②指南推薦的藥物治療均為血管活性物質的拮抗劑,并未能根據HRS病理、生理學特征對血管活性物質合成增加與活性增強的原因給予治療。現國內外有較多研究顯示，終末期肝病及HRS患者多存在低鈉血癥，而且是獨立預后影響因子，血清鈉越低，預后越差。而指南未提及如何從源頭上防止低鈉血癥的發生和如何糾正低鈉血癥。我們在臨床工作中對伴有低鈉血癥HRS患者使用血管活性藥物后，發現改善預后的效果遠不如首先或聯合使用高滲氯化鈉者。低鈉血癥患者對血管活性藥物的應答反應降低或無應答[15]。因此我們建議，伴有低鈉血癥的HRS患者使用血管活性藥前首先糾正低鈉血癥，或與高滲氯化鈉聯合使用，避免使用超常劑量白蛋白擴容。

指南強調，普通利尿劑并不能增加HRS患者的尿量，且有可能加重腎功能損害。我們對此交涉的理由：①利尿劑作用強弱與血容量及血清低鈉有直接關系，這兩個問題解決了，利尿劑可發揮正常利尿作用，不應質疑利尿劑臨床應用的效果；②常規使用利尿劑可激活神經-內分泌反射，刺激抗利尿激素不適當釋放。我們的補充意見是利尿劑本身不能激活神經-內分泌反射及刺激RAAS和抗利尿激素分泌，而是與應用利尿劑時限鈉導致血清鈉及滲透壓降低有關[16]。防止與糾正低鈉血癥既能抑制血管活性物質的釋放，又能增加尿量，避免因電解質紊亂誘發肝性腦病(實為低滲性腦病)，安全并無不良反應。對存在的這些爭議我們正在通過第三方雙盲檢測的方法進一步研究過程中。

八、HRS的預防

指南強調HRS的預防包括預防感染、慎用大劑量利尿劑等。但未提及如何從源頭上預防低鈉血癥，或及時糾正低鈉血癥對防止HRS發生的重要意義。

九、小結與展望

我們對肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南進行解讀，并提出以下幾個問題：①該指南參考的國外文獻在國內已出現很多爭議，不能代表國內研究現狀；②RAAS活性增強與血清鈉及滲透壓下降有關，是對低鈉血癥的生理性保護反應，并非限鈉治療依據；③從一線治療開始限鈉及使用醛固酮拮抗劑，為什么不能解決鈉潴留及RAAS活性問題；④血清鈉<125 mmol/L時病死率明顯上升，不建議糾正缺乏充足理論依據；⑤螺內酯與呋塞米聯合使用可丟失氯化鈉近160 mmol/d，每日限制鈉鹽攝入量4～6 g/d是否使利尿劑作用減弱或無應答；⑥低鈉血癥是影響終末期肝病患者預后主要因素，為什么不提倡從源頭上解決低鈉血癥問題等。我們期待不遺余力地與同道保持溝通，為制訂有中國特色與知識產權肝硬化腹水診療指南努力。

[1] 中華醫學會肝病學分會.肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南.全國第六屆肝纖維化與肝硬化學術會議(中國杭州)資料, 2017年8月27日.

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