局麻藥復合阿片類藥物用于神經阻滯的研究進展*

代　維 綜述，何開華 審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院麻醉科　400016)

自從1884年Willian Halsted用可卡因行第1例外周神經阻滯以來，許多學者致力于神經阻滯技術和局部麻醉(局麻)藥的研究。超聲引導技術的快速發展使外周神經阻滯不僅作為外科手術麻醉的一種基礎方式，也使其作為一種術后疼痛管理方式而更加受到學者們的重視。自從研究證實免疫細胞和外周神經元表面均存在阿片受體，局麻藥復合阿片類藥物用于神經阻滯已成為臨床研究的熱點，已被測試作為局麻藥佐劑的阿片類藥物包括丁丙諾啡、舒芬太尼、芬太尼、嗎啡、地佐辛、哌替啶等。目前主要的研究對象包括丁丙諾啡、舒芬太尼、芬太尼。隨著學者對局麻藥復合阿片類藥物用于神經阻滯的深入研究，神經阻滯效果將會更加顯著。本文將從其作用機制、作用效果、最佳劑量及不良反應等進行綜述。

1　常用的阿片類藥物延長局麻藥神經阻滯作用的機制

經典阿片受體主要包括μ阿片受體(MOR)、δ阿片受體(DOR)和κ阿片受體(KOR)3類，MOR、DOR、KOR廣泛分布于腦、脊髓、外周神經，外周阿片受體是指分布于外周組織的MOR、DOR、KOR，外周阿片受體不僅分布于脊髓背根神經節、皮神經、腸、關節、肌腱、骨膜，還來源于炎癥時活化的白細胞、巨噬細胞、樹突細胞[1]。阿片類藥物延長局麻藥神經阻滯作用的具體機制目前仍不是很清楚，一般認為可能的機制：(1)直接與外周神經的阿片受體結合[2]；(2)通過外周神經膜后被阿片結合蛋白轉運，包括至脊髓背角與阿片受體結合和神經末梢炎癥部位與阿片受體結合調節炎性反應[1]；(3)經外周血管進入血液循環作用于中樞阿片受體。此外 ANDREAS等已發現丁丙諾啡、舒芬太尼及芬太尼有類似于局麻藥阻滯神經元的電壓門控鈉離子的作用，丁丙諾啡阻斷鈉離子通道的效能大于舒芬太尼，而舒芬太尼阻斷鈉離子通道的效能與芬太尼相等，這與它們的脂溶性有很好的相關性(脂溶性從高到低：丁丙諾啡>舒芬太尼>芬太尼)，且丁丙諾啡具有潛在的局麻藥的特性，丁丙諾啡對鈉離子通道的阻滯作用強于利多卡因和布比卡因[3]。阿片類藥物的鎮痛持續時間和其與μ阿片受體的結合能力有關。丁丙諾啡是一種高脂溶性的阿片受體部分激動劑，是μ、δ、孤啡肽阿片受體激動劑和κ阿片受體拮抗劑；舒芬太尼是一種鎮痛作用很強且具有特異性的μ阿片受體激動劑,對μ受體的親合力是芬太尼的7～10倍；LEFFLER等[3]發現丁丙諾啡也能阻C纖維末梢中的電感應動作電位，這些特性決定了丁丙諾啡是一種良好的佐劑。并且目前的研究結果顯示在全部被測試作為局麻藥佐劑的阿片類藥物中，丁丙諾啡的作用是最強的。此外，有研究表明丁丙諾啡具有抗痛覺過敏的能力,TAKAHASHI等[4]認為之所以丁丙諾啡具有抗痛覺過敏的作用是源于激動孤啡肽受體和μ阿片類受體，但還沒有研究表明舒芬太尼、芬太尼具有抗痛覺過敏的效能。

2　局麻藥復合阿片類藥物的作用效果及最佳劑量

實施神經阻滯使用局麻藥復合佐劑不僅可能會提高起效速度、安全性和(或)鎮痛持續時間，而且可以降低局麻藥血藥濃度從而使局麻藥潛在的全身毒性最小化。20世紀80年代，外周阿片受體被學者發現[2]，從此臨床上開始了關于局麻藥復合阿片類藥物應用于外周神經阻滯的廣泛研究。但目前對于局麻藥復合丁丙諾啡、舒芬太尼、芬太尼的效果結論不一。

2.1局麻藥復合丁丙諾啡大量研究一致顯示，丁丙諾啡是一種有效的局麻藥佐劑，可顯著增強周圍神經阻滯持續效果。2010年CANDIDO等[5]發現0.45 mL/kg的0.5%鹽酸布比卡因和1∶200 000鹽酸腎上腺素混合劑添加0.3 mg丁丙諾啡用于坐骨神經阻滯可以延長第1次使用阿片類藥物止痛時間6 h。2012年BEHR等[6]發現29.5 mL 0.5%左旋布比卡因復合0.15 mg丁丙諾啡使第1次使用鎮痛藥物時間延長了約1倍。2014年ALEMANNO等[7]證實0.4 mL/kg的0.75%布比卡因復合0.15 mg丁丙諾啡可以延長臂叢神經阻滯鎮痛時間17.8 h。2016年KRISHNAN等[8]證實將25 mL 0.25%布比卡因復合0.20 mg丙丁諾啡行收肌管阻滯，全膝關節置換術后阿片類藥物用量可以減少30%，而且阿片類藥物相關不良反應沒有顯著地增加。但是2016年BUVANENDRAN等[9]認為布比卡因復合可樂定-丁丙諾啡-地塞米松(BPV-CBD)對大鼠的坐骨神經阻滯效果明顯優于單用布比卡因，布比卡因復合可樂定產生的運動、感覺神經阻滯時間比單用布比卡因的阻滯時間長，而相比單用布比卡因，布比卡因復合地塞米松或丁丙諾啡沒有延長神經阻滯時間。因此他們認為只有可樂定是有效的。絕大多數臨床研究結果顯示局麻藥復合0.15～0.30 mg丁丙諾啡可以顯著地延長外周神經阻滯的持續時間，防止過敏。因為實施神經阻滯麻醉時運用了不同方法、技術，使用了不同的局麻藥，并且不同類型的手術導致不同程度的疼痛，所以很難去評價不同劑量丁丙諾啡的效果。未來可以進行丁丙諾啡最佳復合劑量的相關研究。

2.2局麻藥復合舒芬太尼也有學者進行了對局麻藥復合舒芬太尼用于神經阻滯的研究。2013年張大志等[10]發現0.4 μg /mL的舒芬太尼復合0.4%羅哌卡因用于腰叢-坐骨神經阻滯，感覺阻滯時間平均由8 h延長到15 h左右，運動阻滯時間平均由6 h延長到10 h左右，感覺、運動阻滯時間為對照組的2倍左右，術后48 h舒芬太尼用量、鎮痛泵按壓次數明顯減少，但實驗組和對照組腰叢-坐骨神經感覺阻滯時間和運動阻滯起效時間組間差異無統計學意義(P>0.05)。2015年董金春等[11]證實0.2 μg/kg舒芬太尼復合1%鹽酸利多卡因和0.447%甲磺酸羅哌卡因用于臂叢神經，感覺及運動阻滯的起效時間明顯較對照組縮短，運動阻滯持續時間平均由7.3 h延長到8.1 h，未觀察到相關的不良反應。之前一些研究證實長期阿片濫用者的感覺阻滯時間比非濫用者短很多，然而2015年AZIMARAGHI等[12]發現超聲引導下行臂叢阻滯，局麻藥復合10 μg舒芬太尼使長期阿片濫用者感覺阻滯時間平均由598.6 min增加到651.8 min,運動阻滯時間平均由569.3 min增加到609.2 min；非阿片濫用者感覺阻滯時間平均由537 min延長至577.1 min，運動阻滯時間平均由479 min延長至513.8 min，因此他們認為舒芬太尼明顯延長了長期阿片濫用者和非阿片濫用者的感覺和運動阻滯時間,而感覺和運動阻滯起效時間沒有差別。近幾年來，國內、國外關于局麻藥復合舒芬太尼用于神經阻滯的研究相對較少，缺乏循證醫學證據證實舒芬太尼的作用效果，且進一步研究舒芬太尼的最佳復合劑量是有必要的。

2.3局麻藥復合芬太尼20世紀80年代末已經開始對神經阻滯使用局麻藥復合芬太尼的研究，迄今為止已有較多這方面的研究結果。2010年MOHARARI等發現1.5%利多卡因里添加75 μg芬太尼使感覺、運動阻滯的起效時間[(186.54±62.71)、(260.61±119.91)s]比對照組[(289.51±81.22)、(367.08±162.43)s]短，而且不增加不良發應。2012年BHUVANESWARI等[13]發現將0.25%布比卡因和腎上腺素復合0.6 μg/kg芬太尼用于椎旁神經阻滯可延長鎮痛時間18 h。目前為止，雖然眾多學者的研究表明布比卡因/利多卡因復合芬太尼對于延長神經阻滯是有效的，可以增強其阻滯效果，但較多的其他研究并沒有顯示外周神經阻滯麻醉使用局麻藥復合佐劑芬太尼可以延長外周神經阻滯時間。比如2016年HEO等[14]發現額外添加芬太尼并不能增強接受全膝關節置換術患者使用股神經阻滯鎮痛的效果，而且也有研究發現這樣容易引起惡心、嘔吐、瘙癢。因此目前對于芬太尼的有效性存在著很大的爭議，不推薦外周神經阻滯常規使用芬太尼。

3　全身不良反應及神經毒性

3.1全身不良反應阿片類藥物的不良反應主要由外周阿片受體引起,主要是μ2受體的激動。從外周使用阿片類藥物以來，許多研究表明外周使用阿片類藥物較少發生不良反應，但許多臨床試驗報道外周使用阿片類藥物會發生全身用藥的代表性不良反應，包括瘙癢、惡心、嘔吐[15]。有些研究表明丁丙諾啡復合局麻藥行神經阻滯最常見的不良反應是惡心、嘔吐，但相比之下靜脈給予丁丙諾啡導致的惡心更嚴重、頻繁[16]。而且有文獻表明0.2 mg丁丙諾啡與0.3 mg丁丙諾啡相比，0.2 mg丁丙諾啡導致的惡心、嘔吐發生率較低[17]。此外，一些實驗還發現當芬太尼加入到外周神經阻滯時，鎮靜、心動過緩、高二氧化碳血癥發生率有小幅度上升[16]。外周阿片受體拮抗劑的使用可特異性地減弱阿片類藥物不良反應，外周阿片受體拮抗劑甲基納曲酮的使用可以使阿片類藥物相關的瘙癢及煩躁發生率降低[18]。

3.2神經毒性外周神經阻滯使用佐劑必須關注其神經毒性，目前已有學者進行了一些相關研究。SABBE等[19]發現狗鞘內注射舒芬太尼、芬太尼和嗎啡經過28 d的暴露沒有神經毒性的組織學跡象。然而，一些體外研究顯示阿片類藥物有神經毒性的跡象。盡管舒芬太尼與嗎啡并沒有促進利多卡因誘導的人神經母細胞死亡，但嗎啡增加利多卡因導致的大鼠星形膠質細胞的凋亡，而舒芬太尼并沒有[13]。丁丙諾啡一直被認為是一種有效的外周神經阻滯佐劑，臨床上沒有報道它的神經毒性，但是值得注意的是一些研究表明分離的小鼠初級感覺神經元暴露在高濃度的丁丙諾啡24 h會導致細胞死亡[20]。JOSHUA等[21]證實局麻藥分別復合佐劑可樂定、丁丙諾啡、地塞米松不會改變局麻藥的神經毒性，但復合可樂定-丁丙諾啡-地塞米松(無麻藥)不產生在體外或體內的神經毒性。

目前關于阿片類藥物的神經毒性研究較少，所以進一步的大量動物研究和后續的人體試驗仍然是必須的，包括單獨的臨床使用濃度的阿片類藥物和其復合局麻藥的神經毒性研究。

4　總結和展望

目前關于局麻藥復合阿片類藥物的效果結論不一。全部發表的文獻顯示，丁丙諾啡是所有阿片類藥物中效能最高的一種佐劑，絕大多數研究顯示復合丁丙諾啡是延長鎮痛時間，需要關注其術后惡心、嘔吐的發生，采取多模式預防惡心。近幾年的研究表明舒芬太尼復合局麻藥可以增加神經阻滯效果，但是否可以縮短感覺及運動阻滯起效時間還需進一步研究。對于局麻藥復合芬太尼的有效性存在著很大的爭議，目前學者不推薦局麻藥常規復合芬太尼用于外周神經阻滯。

最近的動物安全和臨床觀察研究提出了“多模式外周神經鎮痛(MMPNA)”的概念,通過同時使用多種具有不同作用機制的藥物提供外周神經鎮痛，從而避免使用單個藥物導致的潛在的高毒性反應。現已有研究證實局麻藥復合可樂定、丁丙諾啡、地塞米松效果優于局麻藥復合單一佐劑，且不產生毒性反應。隨著ERAS積極開展，術后運動功能的快速恢復也成為學者們關注的重點，添加佐劑降低局麻藥濃度，從而可以最大程度縮短運動神經阻滯的時間；也有學者提出咪達唑侖替代布比卡因復合可以實現保留運動的鎮痛阻滯。阿片類藥物復合局麻藥仍存在爭議和不明之處，故還需進一步研究，目前需明確阿片類藥物在神經阻滯中的作用和作用機制，可采用先進的研究方法，如受體顯像。另外需著重關注阿片類藥物的神經毒性作用，進行體內體外毒性研究。此外，需注意局麻藥復合阿片類藥物用于神經阻滯屬于超說明書用藥，存在臨床風險和法律風險，臨床上使用需慎重。