心房顫動應用華法林致肌間隙血腫1例報道

張家兵，洪志軍，李永煒，何 坤，張 成，賀常萍皖南醫學院第二附屬醫院 心內科，安徽蕪湖 4000；皖南醫學院弋磯山醫院，安徽蕪湖 400

心房顫動(atrial fibrillation，AF)在心律失常疾病中非常多見，習慣簡稱為“房顫”，可并發嚴重的栓塞事件，特別是腦卒中，導致患者殘疾、死亡等。歐洲心臟病協會(ESC)在2016年推薦房顫卒中風險評分(CHA2DS2-VASc評分)≥2分的AF患者應用口服抗凝藥預防卒中。華法林目前是世界范圍內最為常用的口服抗凝處方藥[1]，常見不良反應為出血，但致肌間隙血腫的病例臨床少有報道。現將我院收治的1例應用華法林致肌間隙血腫的房顫患者診治情況報道如下。

1 病例資料 患者男性，70歲，退休職工，因為“左背部疼痛伴腫脹半天”就診，以“左背部腫塊性質待排”于2017年8月11日收住本院。患者有冠心病、心房顫動病史10年，原發性高血壓病史8年，否認外傷及肝腎疾病、血液病病史。口服華法林1年余，入院前服用劑量為3.75 mg/d，每個月復診監測血凝。另外口服藥物有阿司匹林、單硝酸異山梨酯、纈沙坦、地奧心血康。體檢：體溫36.5℃，血壓96/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神清，痛苦貌，全身皮膚黏膜未見淤點、淤斑。左背部可觸及一隆起腫塊，大小約10 cm×15 cm，邊界不清，皮膚光滑，觸痛陽性。心率聽診82/min，節律紊亂，第一心音(S1)強弱不等，未聞及病理性雜音。輔助檢查：凝血酶原時間(prothrombin time，PT)67.5 s，凝血酶原時間比值(prothrombin time ratio，PTR) 5.6，國際標準化比值(international normalized ratio，INR) 5.821，血漿纖維蛋白原(fibrinogen，FBG) 2.62 g/L，部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT) 120.1 s，凝血酶時間(thrombin time，TT) 15.3 s，血漿D-二聚體0.10 mg/L(正常參考值：PT 10.0 ～ 14.0 s，PTR 0.7 ～ 1.2，INR 0.70 ～1.50，FBG 2 ～ 4 g/L，APTT 20 ～ 40 s，TT 14 ～ 21 s，D-二聚體0 ～ 0.5 mg/L)；血常規：白細胞11.84×109/L，紅細胞2.37×1012/L，血紅蛋白74 g/L，血小板213×109/L。B超：左側背部聲像圖改變，考慮肌間隙血腫。心電圖：異位心律(心房顫動)，ST-T缺血性改變，V1～ V3導聯R波遞增不良。顱腦和胸部CT平掃無異常。超聲心動圖：左心房大，主動脈瓣呈退行性變，左心室舒張功能減退。肝膽胰脾彩超：肝囊腫，輕度脂肪肝。考慮診斷“左背部肌間隙血腫、凝血功能障礙、冠心病、永久性心房顫動、原發性高血壓”。考慮藥物不良反應可能，立即停用華法林、阿司匹林、地奧心血康，肌內注射維生素K 110 mg，靜脈輸注新鮮冷凍血漿400 ml、冷沉淀10 U。第3日復查血凝：PT 12.2 s，PTR 1.0，INR 1.02，FBG 2.21 g/L，APTT 34.0 s，TT 14.1 s，D-二聚體0.10 mg/L。第5日復查血凝各項指標在正常范圍，左背部疼痛逐漸減輕、腫脹消退，于第12日出院。

2 討論 華法林屬于香豆素類，由R型和S型兩種異構體組成[2]。它的抗凝作用主要通過抑制維生素K及其環氧化物的相互轉化、抑制羧基化過程以阻止凝血因子與磷脂結合、抑制抗凝蛋白調節素C和S的羧化作用。華法林有出血性和非出血性不良反應。出血可發生于皮膚、牙齦、消化道、呼吸道、泌尿系統、中樞神經系統等部位；罕見的非出血不良反應包括組織壞死(如皮膚壞死、肢體壞疽)[3]、血管鈣化[4]、骨質疏松和脫發[5]。

房顫患者口服華法林時主要通過監測INR預防出血的發生，一般控制在2.0 ～ 3.0，超出范圍上限則有可能導致凝血障礙而引發出血，INR＞5.0時出血風險明顯增加。國外的一項研究表明，口服華法林抗凝治療的人群中每年嚴重出血的發生率為0.4% ～ 7.2%，其中腦出血發生率達0.8%[6]。以下諸多因素導致華法林的抗凝效果放大：藥物中的阿司匹林、胺碘酮、丹參、環丙沙星、甲硝唑、氟康唑和奧美拉唑等；食物如魚油、芒果、葡萄柚等；病人的依從性差，如過量服藥、長時間未監測INR；有關華法林的健康宣教不完善；CYP2C9和VKORC1基因的單核苷酸多態性、遺傳標記物血栓調節蛋白(THBD)和C-反應蛋白均可能與出血相關[7]。

用于測評AF患者發生卒中風險的評分系統經過優化后，目前多使用CHA2DS2-VASc(C：充血性心力衰竭1分；H：高血壓1分；A2：年齡≥75歲2分；D：糖尿病1分；S：既往卒中或TIA或血栓栓塞史2分；V：血管疾病1分；A：年齡65 ～74歲1分；Sc：性別女1分)，評分≥2分需抗凝治療；采用HAS-BLED評分評估出血風險(H：高血壓1分；A：異常的肝腎功能各1分；S：既往卒中1分；B：出血史1分；L：INR易變化1分；E：年齡＞65歲1分；D：應用易致出血藥物或飲酒過量各1分)，評分≥3分提示高出血風險。該例有原發性高血壓病史，年齡＞65歲，服用抗血小板藥物，且INR值不穩定，CHA2DS2-VASc得分為2分，HAS-BLED得分為4分。提示患者符合AF抗凝指征，同時有高出血風險。該患者因同時患冠心病、AF，聯用華法林與阿司匹林，入院時監測INR 5.821，停藥后監測血凝指標正常，出血好轉，考慮出血為藥物所致。阿司匹林屬于水楊酸類，通過不可逆抑制血小板環氧合酶-1(COX-1)而達到阻斷血栓烷A2(TXA2)的目的。動物實驗表明，阿司匹林可影響華法林的藥代動力學，提高華法林的Cmax、AUC和凝血酶原時間；阿司匹林聯合華法林組的R型和S型華法林異構體血濃度明顯高于單用華法林組[8]。

控制出血的措施包括立即停用華法林和其他易致出血的藥物，補充維生素K和凝血因子，臨床可選擇維生素K1和濃縮凝血因子、新鮮冷凍血漿、冷沉淀等血漿制品[9]。華法林可降低AF患者腦栓塞發生是明確的，出血等不良反應也應高度重視，對于老年患者使用應特別慎重，特別是與其他有協同作用的藥物聯合使用時，應嚴密監測出血癥狀，定期復查INR指標，積極預防顱腦、肺、消化道、泌尿系統等重要部位的出血。

1 Johnson JA， Gong L， Whirl-Carrillo M， et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing［J］. Clin Pharmacol Ther， 2011， 90（4）： 625-629.

2 Mazzaccara C， Conti V， Liguori R， et al. Warfarin anticoagulant therapy： a Southern Italy pharmacogenetics-based dosing model［J］.PLoS ONE， 2013， 8（8）： e71505.

3 Crumbie A， Fisher H， Leedham G. Warfarin-induced tissue necrosis： a case study［J］. Nurs Stand， 2012， 27（9）： 51-56.

4 Palaniswamy C， Sekhri A， Aronow WS， et al. Association of warfarin use with valvular and vascular calcification： a review［J］. Clin Cardiol， 2011， 34（2）： 74-81.

5 Watras MM， Patel JP， Arya R. Traditional Anticoagulants and Hair Loss： A Role for Direct Oral Anticoagulants? A Review of the Literature［J］. Drugs Real World Outcomes， 2016， 3 ： 1-6.

6 Levine M， Goldstein JN. Bleeding complications of targeted oral anticoagulants： what is the risk［J］. Hematology Am Soc Hematol Educ Program， 2014， 2014（1）： 504-509.

7 An SH， Lee KE， Chang BC， et al. Association of gene polymorphisms with the risk of warfarin bleeding complications at therapeutic INR in patients with mechanical cardiac valves［J］. J Clin Pharm Ther，2014， 39（3）： 314-318.

8 Shen C， Huang X， Li J， et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions of aspirin with warfarin in beagle dogs［J］. Xenobiotica，2016， 46（6）： 530-541.

9 Pluym M， Howell G. Management of hemorrhage with the targetspecific oral anticoagulants［J］. Hosp Pract （1995）， 2014， 42（3）：75-83.